NSMB丨狄利俊团队发现CtBP和TRIM28的互相保护可抑制自噬进而促进肿瘤恶化转移的新機制

摘要：自噬（ autophagy ）与癌症的复杂关系一直是科研焦点【1】。在早期肿瘤阶段，许多自噬相关基因（ ATGs ）对于抑制肿瘤的发生是必须的，但是也有报道认为 Atg5, Atg7, FIP200 等 ATGs 的缺失有助於抑制肿瘤的生长【2-9】。

自噬（ autophagy ）与癌症的复杂关系一直是科研焦点【1】。在早期肿瘤阶段，许多自噬相关基因（ ATGs ）对于抑制肿瘤的发生是必须的，但是也有报道认为 Atg5, Atg7, FIP200 等 ATGs 的缺失有助於抑制肿瘤的生长【2-9】。在晚期肿瘤阶段，自噬和肿瘤的关系也存在矛盾的看法，例如自噬可促进恶化转移细胞的生存，并诱导其突变的多样化，降低其失巢凋亡（ anoikis ），增加迁徙转移能力，或促进其休眠 (dormancy) 等【10, 11】。但是也有报道认为自噬的抑制促进了肿瘤的恶化转移【12, 13】。前期，狄利俊团队已经从胆固醇代谢方面报道了 CtBP 促进肿瘤恶化转移的作用【14】，然而 CtBP 是否在细胞自噬方面有作用并不清楚。

2025 年 5 月 14 日，澳门大学健康科学学院狄利俊课题组在Nature Structural Molecular Biology发表了题为Reciprocal stabilization of CtBP and TRIM28 represses autophagy to promote metastasis的研究论文，提出了CtBP和TRIM28形成复合物抑制细胞自噬并促进乳腺癌细胞恶化转移的新机制。

首先，团队在乳腺特异 CtBP KO （ knockout, 敲除）的小鼠中发现 beclin 1 的表达的上升，并伴随有乳腺发育的阻滞。接着团队在肿瘤细胞中验证了 CtBP KO 伴随自噬信号的增加及癌细胞迁徙转移能力的减少。为了了解 CtBP KO 导致自噬增加背后的原因，团队通过 IP-Mass （ immuno-precipitation-Mass 免疫共沉淀结合质谱分析鉴定）的方法获得了 CtBP 的核内相互作用蛋白，并发现了 TRIM28 作为潜在的互作蛋白。有趣的是，团队除了证明这两个蛋白相互作用之外，还发现敲低或敲除该异源二聚体的任何一个，都会显著导致另外一个的降解。更为有趣的是， CtBP 和 TRIM28 的降解途径并不相同。团队经过细致的推导，发现 CtBP 的敲降会导致 TRIM28 的出核，参与自噬复合物的形成过程【15, 16】，并被自噬机制降解。然而， TRIM28 的出核仅仅是自噬启动的必要条件，团队进一步发现自噬的启动还需要 CtBP 对 PTEN 基因转录抑制的释放。 PTEN 的激活导致 PI3K-AKT-mTOR 通路的失活。由于自噬启动必须的 ULK1 是 mTOR 的下游靶蛋白，因此， mTOR 的失活导致 ULK1 的激活，从而启动了自噬。该研究首次证实， CtBP 与 TRIM28 在细胞核内形成的复合物通过双重机制抑制自噬：其一，将 TRIM28 限制于细胞核，防止其参与自噬启动并被自噬降解，从而持续抑制自噬；其二，复合物通过抑制 PTEN 基因表达，激活 AKT-mTOR 通路，进一步抑制自噬关键激酶 ULK1 的活性。由于 CtBP 和 TRIM28 在促进肿瘤转移方面的作用较为明确，该机制的发现至少证明某些类型的肿瘤中，抑制自噬是促进肿瘤恶化转移的原因之一。

综上所述，该研究发现了CtBP-TRIM28异源二聚化蛋白复合物在乳腺肿瘤中的高表达可形成对自噬的抑制，进而促进了肿瘤的恶化转移，提出了通过靶向激活自噬阻断部分乳腺癌的恶化转移的潜在治疗手段。

澳门大学健康科学学院，教育部精准肿瘤前沿科学中心狄利俊副教授为本研究的唯一通讯作者，课题组博士研究生邰利新为本研究的唯一第一作者。澳门大学健康科学学院邓初夏教授，沈汉明教授，苗凯教授等研究团队对该研究给予了重要帮助。

制版人：十一

参考文献

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