摘要：加州大学圣地亚哥分校领导的一个国际研究小组发现，早期接触大肠杆菌素（一种由某些大肠杆菌菌株产生的 DNA 损伤毒素）会留下独特的突变特征，这种突变特征在 40 岁之前诊断出的结直肠癌中比在 70 岁之后诊断出的结直肠癌中高出 3.3 倍。这一发现基于对来自 1

加州大学圣地亚哥分校领导的一个国际研究小组发现，早期接触大肠杆菌素（一种由某些大肠杆菌菌株产生的 DNA 损伤毒素）会留下独特的突变特征，这种突变特征在 40 岁之前诊断出的结直肠癌中比在 70 岁之后诊断出的结直肠癌中高出 3.3 倍。这一发现基于对来自 11 个国家的 981 个肿瘤基因组的分析，表明儿童时期接触大肠杆菌素可能会在早发性结直肠癌出现前几十年就引发突变。

加州大学圣地亚哥分校牵头的一项研究将儿童早期接触细菌毒素大肠杆菌素与早发性结直肠癌的发病率上升联系起来，发现年轻患者存在明显的 DNA 突变。这一发现表明，微生物从小就对癌症风险有影响。

由加州大学圣地亚哥分校领导的一个国际研究小组发现了一种可能导致早发性结直肠癌惊人增加的微生物因素：一种名为大肠杆菌毒素的细菌毒素。

大肠杆菌素是由栖息于结肠和直肠中的特定大肠杆菌菌株产生的。这种毒素具有损伤 DNA 的能力，新的研究表明，幼儿时期接触大肠杆菌素会在结肠细胞上留下持久的遗传“疤痕”。这种独特的突变模式可能会显著增加 50 岁前患结直肠癌的风险。

这项研究于 4 月 23 日发表在《自然》杂志上，分析了 11 个国家（癌症发病率各异）981 例早发和晚发结直肠癌患者的基因组。研究人员发现，与 70 岁后确诊的患者相比，早发病例中与大肠杆菌素相关的 DNA 突变模式（尤其是在 40 岁以下的成年人中）的发生率高出 3.3 倍。这些特定突变在早发结直肠癌发病率较高的国家也更为常见。

“这些突变模式是基因组中的一种历史记录，它们表明早期接触大肠杆菌素是早发疾病的驱动力，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校 Shu Chien-Gene Lay 生物工程系和细胞和分子医学系教授卢德米尔·亚历山德罗夫（ Ludmil Alexandrov ）说，他也是加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的成员和桑福德干细胞健身和空间医学中心的副主任。

尽管先前的研究（包括亚历山德罗夫实验室的早期研究）已在大约 10% 到 15% 的结直肠癌病例中发现了与大肠杆菌素相关的突变，但这些研究要么侧重于晚发病例，要么没有区分早发和晚发疾病。这项最新研究首次证明，在早发病例中，大肠杆菌素相关突变显著增多。

其影响令人担忧。结直肠癌曾被认为是老年人的疾病，但如今至少在 27 个国家，年轻人的发病率正在上升。过去 20 年，50 岁以下成年人的结直肠癌发病率大约每十年翻一番。如果目前的趋势持续下去，预计到 2030 年，结直肠癌将成为年轻人癌症死亡的主要原因。

迄今为止，这种激增背后的原因仍不清楚。被诊断患有结直肠癌的年轻人通常没有家族病史，也很少有已知的风险因素，例如肥胖或高血压。这引发了人们对潜在隐藏的环境或微生物暴露的猜测——这项新研究正直接探究这些因素。

“当我们开始这个项目时，我们并没有打算专注于早发性结直肠癌，”该研究的共同第一作者、曾任亚历山德罗夫实验室博士后研究员的马科斯·迪亚兹-盖伊（ Marcos Díaz-Gay ）说道：“我们最初的目标是研究结直肠癌的全球模式，以了解为什么某些国家的发病率远高于其他国家。但随着我们深入研究数据，最有趣且最引人注目的发现之一是，大肠杆菌素相关突变在早发病例中出现的频率。”

根据该团队的分析，大肠杆菌素的破坏作用始于早期。通过对本研究中发现的每个突变特征进行分子时序分析，研究人员证明大肠杆菌素相关突变在肿瘤发展早期出现，这与先前的研究结果一致，该研究表明此类突变发生在生命最初 10 年内。该研究还表明，大肠杆菌素相关突变约占结直肠癌中 APC 驱动突变（APC 驱动突变是最早直接促进癌症发展的基因改变之一）的 15%。

亚历山德罗夫解释说：“如果有人在 10 岁之前获得其中一种驱动突变，他们患上结直肠癌的时间可能会提前几十年，在 40 岁时患上结直肠癌，而不是 60 岁。”

换句话说，产生大肠杆菌素的细菌可能正在悄悄地在儿童的结肠中定植，引发其 DNA 的分子变化，并可能在任何症状出现之前为结直肠癌奠定基础。

亚历山德罗夫警告说，虽然他们的发现为这一假设提供了强有力的支持，但仍需要进一步研究来确定因果关系。

这项研究是“癌症大挑战”团队 Mutographs （突变记录系统）的一部分，由英国癌症研究中心资助，是亚历山德罗夫、迪亚兹-盖伊及其同事在过去几年中不断推进的一系列研究中的最新里程碑。他们的专长在于解码由环境暴露（例如紫外线辐射和细菌毒素）以及生活方式行为（例如吸烟和饮酒）引起的DNA突变模式。每个因素都会在基因组中留下独特的遗传指纹，这种独特的突变特征可以帮助确定某些癌症的起源。

作为加州大学圣地亚哥分校、国际癌症研究机构（法国）和惠康基金会桑格研究所（英国）长期合作的一部分，在“癌症大挑战”项目的资助下，Mutographs （突变记录系统）团队阐明了全球食管癌、肾癌和头颈癌的潜在突变过程。这项关于结直肠癌的最新研究成果通过突变特征分析进一步拓展了全球对癌症病因的理解。

通过系统地对数千个癌症基因组中的这些突变模式进行分类，研究人员一直致力于识别以前被忽视的癌症新病因。

“我们研究的并非每个环境因素或行为都会在我们的基因组上留下印记，”亚历山德罗夫说：“但我们发现，大肠杆菌素就是这样一种可以留下印记的因素。在这种情况下，它的基因印记似乎与年轻人的结直肠癌密切相关。”

该团队的最新发现引发了一系列新问题。儿童是如何接触到产生大肠杆菌素的细菌的？我们可以做些什么来预防或减轻这种接触？某些环境、饮食或生活方式是否更有利于大肠杆菌素的产生？人们如何才能知道自己是否已经携带这些突变？

该团队正在研究多种假设，同时进一步检验大肠杆菌素与早发性结直肠癌风险之间的相关性。此外，他们还在探索使用益生菌是否能够安全地消除有害菌株。他们还在开发早期检测方法，通过分析粪便样本中大肠杆菌素相关的突变。

与此同时，该团队正在全球范围内继续寻找与癌症相关的突变特征。在最近的《自然》研究中，该团队还发现，来自特定国家（尤其是阿根廷、巴西、哥伦比亚、俄罗斯和泰国）的结直肠癌患者中某些突变特征有所增加。这表明，当地环境暴露也可能增加癌症风险。

“不同国家可能存在不同的未知病因，”迪亚兹-盖伊说道。他正在位于西班牙马德里的西班牙国家癌症研究中心（CNIO）新成立的实验室启动这项研究的新阶段。“这可能为制定有针对性的、针对特定地区的预防策略开辟可能性。”

亚历山德罗夫指出了这项研究的更广泛的含义：许多癌症可能起源于早期生命中，远早于诊断之前的环境或微生物暴露。

“这重塑了我们对癌症的看法，”亚历山德罗夫强调：“癌症可能不仅仅与成年期发生的事情有关——癌症可能受到生命早期，甚至最初几年事件的影响。持续投资这类研究，对于全球预防和治疗癌症至关重要，以免为时已晚。”

该研究由英国癌症研究中心、美国国立卫生研究院和威康信托基金会资助。

参考文献：“结直肠癌突变过程的地理和年龄变化”作者：Marcos Díaz-Gay、Wellington dos Santos、Sarah Moody、Mariya Kazachkova、Ammal Abbasi、Christopher D. Steele、Raviteja Vangara、Sergey Senkin、Jingwei Wang、Stephen Fitzgerald、Erik N. Bergstrom、Azhar Khandekar、Burçak Otlu、Behnoush阿贝迪-阿尔德卡尼、安娜·卡罗莱纳·德·卡瓦略、托马斯·卡蒂奥克斯、里卡多·科尔特斯·卡多索·彭哈、瓦莱丽·加博里奥、普里西莉亚·萧邦、克里斯汀·卡雷拉、萨明·奇玛、卡莉·拉蒂默、乔恩·W·蒂格、阿努什·穆克里亚、大卫·扎里泽、莱利·考克斯、莫尼克·阿尔伯特、拉里·普塔冯西、史蒂文·加林格、礼萨·马雷克扎德、艾哈迈德雷扎·尼亚瓦拉尼、马尔科·米拉迪诺夫、卡塔琳娜埃里克、萨萨·米洛萨夫列维奇、Suleeporn Sangrajrang、玛丽亚·保拉·库拉多、塞缪尔·阿吉亚尔、鲁伊·曼努埃尔·雷斯、莫尼斯·塔丁·雷斯、路易斯·古斯塔沃·罗马尼奥洛、丹尼斯·佩索托·吉马良斯、伊万娜·霍尔卡托娃、雅罗斯拉夫·卡尔瓦赫、卡洛斯·阿尔贝托·瓦卡罗、塔玛拉·亚历杭德拉·皮涅罗、贝亚塔·斯维特科斯卡、 Jolanta Lissowska、Katarzyna Roszkowska-Purska、Antonio Huertas-Salgado、Tatsuhiro Shibata、Satoshi Shiba、Surasak Sangkhathat、Taned Chitapanarux、Gholamreza Roshandel、Patricia Ashton-Prolla、Daniel C. Damin、Francine Hehn de Oliveira、Laura Humphreys、Trevor D. Lawley、Sandra佩尔多莫、迈克尔·R·斯特拉顿、保罗·布伦南和 Ludmil B. Alexandrov，2025 年 4 月 23 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-09025-8

来源：康嘉年華一点号