摘要：基于人体的研究发现，热量限制可以改善年龄相关的虚弱、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和癌症等疾病。而基于模式生物的研究还发现，热量限制甚至可以延长寿命。

*仅供医学专业人士阅读参考

七分饱，作为我国传统养生方式之一，已经被现代科学研究证实对健康有多种好处。

基于人体的研究发现，热量限制可以改善年龄相关的虚弱、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和癌症等疾病。而基于模式生物的研究还发现，热量限制甚至可以延长寿命。

不过，热量限制究竟为何能带来如此之多的好处，背后的分子机制还不为人知。

今天，由厦门大学林圣彩和张宸崧领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上背靠背发表两篇重磅研究成果，深入揭示了热量限制抗衰的分子机制。

在第一篇研究论文中[1]，研究人员发现，70%的热量限制会大幅提升小鼠血液中胆汁代谢物石胆酸（LCA）的水平，而单独给小鼠补充石胆酸就可以再现热量限制对模式生物的影响；例如激活AMPK，促进小鼠肌肉再生、握力和跑步能力恢复，以及延长果蝇和线虫的生命。厦门大学的瞿琦、陈艳和王钰是这篇论文的共同第一作者。

第一篇论文首页截图

在第二篇论文中[2]，研究人员进一步揭示了石胆酸激活AMPK的分子机制。具体来说，石胆酸作为配体与受体蛋白TULP3结合之后，会激活有“长寿蛋白”之称的去乙酰化酶sirtuin，并通过去乙酰化的方式抑制溶酶体质子泵v-ATPase复合体的活性，最终激活溶酶体表面的关键代谢调节因子AMPK。厦门大学的瞿琦、陈艳、王钰和王维澈是这篇论文的共同第一作者。

第二篇论文首页截图

健康长寿是人类共同的追求。

从古至今，人类已经摸索出了很多种抗衰老饮食方案，例如热量限制、间歇性禁食和生酮饮食等等。其中以热量限制饮食与衰老的关系，最为大众所熟知。

早在2020年，中美科学家联合在《细胞》杂志发表了一篇论文[3]，他们用单细胞测序技术分析了超过二十万个细胞的数据，全面揭示了70%的热量限制饮食对不同组织、器官或系统的影响，发现约四分之一因衰老而改变的基因表达被热量限制逆转！热量限制的影响之大，可见一斑。

随之而来的一个重要问题是，热量限制为何对身体有如此大的影响，究竟是通过哪些分子实现的？林圣彩团队注意到，能量代谢调节的关键分子AMP激活蛋白激酶（AMPK），在热量限制的条件下会被激活，而且是热量限制发挥有益作用的关键蛋白。

说起AMPK，那真是不简单。它可调控大量与衰老相关的信号通路（TORC1和FOXO等）和细胞过程（自噬、蛋白稳态和线粒体生成等）。为大家所熟知的二甲双胍，其实也是通过激活AMPK延长模式生物的寿命和健康寿命[4]。

低剂量二甲双胍激活AMPK机制示意图[4]

基于以上研究结论，林圣彩团队推测，热量限制之后发生变化的血清代谢物，可能发挥着激活AMPK的重要作用。

他们的实验也发现，接受4个月70%热量限制的小鼠血清，确实足以激活AMPK。给自由进食的小鼠灌注热量限制小鼠的血清，也可导致肝脏和肌肉中的AMPK激活。

此外，值得注意的是，加热到56°C后，热量限制小鼠的血清仍能激活培养细胞中的AMPK，而透析后的血清则不能。这些结果表明，热量限制小鼠血清中存在可激活AMPK的热稳定性代谢物。

热量限制小鼠血清中存在可激活AMPK的热稳定性代谢物

接下来的问题是，这个代谢物究竟是谁呢？

为了找到幕后“英雄”，林圣彩团队开展了一系列的代谢组学研究，最终他们只发现一种代谢物能在培养基中以1μM的浓度（与热量限制后在血清中检测到的浓度相似）激活AMPK，它就是石胆酸（LCA）。

再回过头来分析热量限制小鼠体内的石胆酸（LCA）水平，他们发现热量限制（CR）4个月之后，小鼠血液中石胆酸浓度约为1.1μM，并且在喂食前后保持不变。然而，在自由进食（AL）的小鼠中，餐后小鼠血清中检测到低浓度（0.3μM）的石胆酸，在空腹（吸收后）状态下逐渐降至检测不到的水平。

热量限制（CR）和自由进食（AL）小鼠血液中石胆酸浓度比较

随后，通过在饮用水中添加石胆酸，研究人员也让小鼠血液中的石胆酸浓度达到了1.1μM的水平。他们发现这足以激活小鼠肌肉中的AMPK，而且效果与热量限制类似。此外，他们也观察到了饮用水中添加石胆酸，降低了小鼠的血糖水平，这与它能激活AMPK保持一致。

以上结果说明，外源补充石胆酸，足以像热量限制那样激活AMPK。

于是他们在上述实验的基础上，观察了小鼠表型的变化。

他们发现，老年雄性和雌性小鼠在补充石胆酸1个月后，肌肉各方面的表现都得到了改善，改善程度与热量限制期间观察到的相似。

值得注意的是，补充石胆酸不会导致小鼠肌肉损失，这一结果与小鼠和人类在热量限制后肌肉含量的减少形成鲜明对比。不仅如此，补充石胆酸还能加速老龄小鼠肌肉损伤后的再生，以及增加老龄小鼠肌肉组织中的线粒体含量，老龄小鼠跑步距离、持续时间和握力也显著增加。

如果敲除在小鼠肌肉中的AMPK，就会抑制石胆酸改善肌肉功能的效果。

补充石胆酸改善老年小鼠肌肉功能

研究的最后，就是关注补充石胆酸对模式生物寿命的影响。

基于果蝇和线虫的实验发现，补充石胆酸也可以激活AMPK。补充石胆酸让线虫的平均寿命从22天延长到27天，让雄性果蝇的寿命从47天延长到52天，雌性果蝇的寿命从52天延长到56天，以上结果与热量限制的效果类似。

此外，果蝇和线虫的健康寿命也得到延长。

补充石胆酸对线虫和果蝇寿命的影响

不过，补充石胆酸对小鼠寿命的延长，并没有达到统计学显著性。

补充石胆酸（红色）对小鼠寿命的影响

总的来说，以上研究表明，热量限制导致的石胆酸水平升高，是热量限制抗衰的关键。而且补充外源石胆酸，也足以模拟热量限制对线虫、果蝇和小鼠的抗衰老作用。在第二篇论文中，林圣彩团队详细揭示了石胆酸激活AMPK的机制，前文已经介绍过，这里就不再展开了。

潜在机制示意图

值得一提的是，哈佛医学院David A. Sinclair给这两项研究成果配发了一篇很长的解读文章[5]。Sinclair表示，如果林圣彩团队发现的机制在人体内被证实存在的话，那么这两个研究会是将热量摄入与衰老相关疾病联系起来的里程碑。

最后，我想说的是，虽然这个研究揭示了石胆酸可以模拟热量限制的抗衰效果，但是不建议大家补充石胆酸或其前体化合物。因为基础研究得出的结论离转化到临床应用还有非常远的距离，补充石胆酸对人体究竟有何影响，目前仍未可知。

参考文献：

[1].Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5

[2].Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2

[3].Ma S, Sun S, Geng L, et al. Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging. cell. 2020;180(5):984-1001.e22. doi:10.1016/j.cell.2020.02.008

[4].Ma T, Tian X, Zhang B, et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature. 2022;603(7899):159-165. doi:10.1038/s41586-022-04431-8

[5].https://doi.org/10.1038/d41586-024-04062-1

本文作者丨BioTalker

来源：奇点网