重大进展！中山大学研发新型铁死亡诱导剂，直击乳腺癌紫杉醇耐药困境

摘要：5月19日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“A novel taxane SB-T-101141 triggers a noncanonical ferroptosis to overcome Paclit

【导读】获得性多药耐药性阻碍了紫杉醇的临床应用。

5月19日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“A novel taxane SB-T-101141 triggers a noncanonical ferroptosis to overcome Paclitaxel resistance of breast cancer via iron homeostasis-related KHSRP”，本研究中，研究人员揭示了紫杉烷类药物 SB-T-101141 能够有效促使紫杉醇耐药及亲代乳腺癌细胞发生一种新型的类似铁死亡的细胞死亡。从功能上看，SB-T-101141 促进了铁离子和亚铁离子的生成以及活性氧（ROS）的产生，其中包括脂质 ROS 和脂质过氧化衍生的醛类物质，同时导致谷胱甘肽（GSH）的耗竭。通过全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，研究人员发现 SB-T-101141 与 KHSRP结合，抑制与铁稳态相关的CISD1的铁依赖性表达，从而导致乳腺肿瘤发生一种新型的铁死亡。此外，RNA 深度测序表明，SB-T-101141 通过 KHSRP 协同增强了 JNK 和 PERK 通路的铁依赖性激活。总之，本研究结果表明，SB-T-101141 作为一种新型铁死亡诱导剂在紫杉醇耐药性乳腺癌治疗中具有潜在临床应用价值。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07710-0#Sec9

背景知识

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤。在乳腺癌治疗过程中，患者面临较高的药物毒性、耐药性和复发率。乳腺癌具有明显的肿瘤异质性，存在多种亚型，且每种亚型在发病率、治疗选择和预后方面都有所不同。因此，全面了解乳腺癌的生物学异质性将有助于在个性化医疗中开发更有效的治疗理念。紫杉醇常作为乳腺癌的一线化疗药物，临床上也用于治疗卵巢癌、激素抵抗性前列腺癌和非小细胞肺癌等实体瘤，这些肿瘤通常缺乏靶向药物。紫杉醇通过稳定微管发挥作用，并引发一系列信号通路，导致细胞程序性死亡。然而，由于多药耐药性（MDR）和适应性突变导致的药物耐药性的出现，紫杉醇的治疗效果会减弱或丧失。为了克服这种耐药性，紫杉醇衍生物的半合成得到了发展，其中卡巴他赛优于紫杉醇和多西他赛，由于其对 P-糖蛋白的亲和力较低，能够有效治疗多西他赛耐药性肿瘤。因此，开发有效的紫杉醇替代品作为二线药物来治疗各种癌症具有重要意义。

SB-T-101141 有效抑制乳腺肿瘤生长

与紫杉醇类似，SB-T-101141 也能有效诱导微管聚合，与未处理的细胞中均匀分布于细胞质中的微管相比，效果显著。同时，紫杉醇和 SB-T-101141 均能增强微管蛋白的表达。然而，在非癌性的人类乳腺 MCF-10A 细胞中，SB-T-101141 的细胞毒性与紫杉醇相似，但在不同乳腺癌细胞中，其细胞毒性比紫杉醇更强，IC50 值更低。此外，SB-T-101141 对各种癌细胞的抑制作用比紫杉醇更强，表现为细胞增殖减少、集落形成减少以及细胞死亡增加。另外，在接种了人类 MCF-7 乳腺癌细胞和 MDA-MB-453 细胞的异种移植瘤小鼠中，SB-T-101141 能够更有效地抑制肿瘤生长，且与紫杉醇相比，对小鼠体重没有明显影响。另外，SB-T-101141 还能有效抑制患者乳腺癌类器官的生长。这些发现共同为利用 SB-T-101141 靶向乳腺肿瘤提供了一种治疗策略。