陆舜教授领衔全国多中心ctDNA研究：早期识别NSCLC免疫治疗长获益人群

摘要：2024年12月16日，上海胸科医院陆舜教授团队领衔，北京肿瘤医院、广西医科大学附属第一医院、山西白求恩医院等14家研究中心共同参与的一项前瞻性多中心研究成果《基于循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测，早期无创预测NSCLC患者免疫检查点抑制(ICIs)治疗长

编者按：2024年12月16日，上海胸科医院陆舜教授团队领衔，北京肿瘤医院、广西医科大学附属第一医院、山西白求恩医院等14家研究中心共同参与的一项前瞻性多中心研究成果《基于循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测，早期无创预测NSCLC患者免疫检查点抑制(ICIs)治疗长获益》（NCT04566432），在国际顶级期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（IF：40.8）重磅发布。

陆舜

▶ 主任医师、博士生导师、二级教授

▶ 国家卫生健康突出贡献中青年专家

▶ 上海市领军人才

▶ 上海市优秀学术带头人

▶ 国家重点专项首席专家

▶ 享受国务院特殊津贴

▶ 上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

▶ 中国抗癌协会（CACA）理事

▶ 肺癌专业委员会前任主任委员

▶ 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

▶ 希斯科基金会副理事长

▶ DIA中国区顾问委员会主席

▶ 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

▶ 中华医学会肿瘤学会常委

▶ 肺癌专业委员会主任委员

▶ 上海市医师协会肿瘤科分会副会长

▶ 专科规培组长

▶ 国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员

▶ 美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表

▶ 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编

▶ The Oncologist杂志编委

▶ 上海市抗癌协会常务理事

▶ 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员

▶ 作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目。

免疫治疗已经成为手术、放疗、化疗和靶向治疗之后新的里程碑式的治疗手段。尽管有PD-L1、TMB等疗效预测性标志物，无论是晚期患者的系统治疗还是早期患者围手术期治疗，仅有部分患者可以从免疫治疗中长期获益；并且，不适当的治疗方案反而会给患者带来严重的不良反应。因此，准确预测NSCLC患者能否从免疫治疗中获益是改善其预后的必要前提。

该研究旨在探索更适用于临床常规的多模态模型，以预测EGFR/ALK野生型NSCLC患者在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后是否能获得持久的临床受益。

研究亮点与成果回顾

一、前瞻性多中心队列建立

在2021年1月至2023年6月期间，前瞻性筛查了328例Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者。其中，151例EGFR/ALK突变的患者和76例未接受一线ICIs治疗的患者被排除，101例患者被纳入后续随访，截至2023年12月，中位随访时间为11.1个月（6.0-30.9个月），共49例患者出现疾病进展（图1）。

二、研究亮点

基于多中心前瞻性ICIs治疗的非小细胞肺癌队列，开发整合ΔctDNA、标准化 bTMB和RECIST response的多模态模型，预测ICIs治疗长获益的AUC为0.878，外部独立验证集AUC为0.887，灵敏度为94.7%，特异性为85.3%，准确度为90.3%

相较于DIREct-On模型，本研究建立的多模态模型无需纳入外周免疫细胞，检测更加方便；本模型适用于ICIs单药和联合治疗，适用范围广

二、研究结果

（一）与ICIs长期获益相关的治疗前基线分子标志物

长期获益的患者具有较低的ctDNA浓度和较高的bTMB；通过ctDNA浓度和bTMB的比值得到标准化bTMB（normalized bTMB），具有较高水平标准化bTMB的患者具有更好的临床结局（中位PFS：11.7 vs 8.8个月，P = 0.03，图2）。

图2 治疗前与DCB相关的分子特征

（二）治疗早期ctDNA动态变化与ICIs疗效相关

通过对比治疗前基线ctDNA水平与治疗1-2周期后ctDNA水平，得到早期ctDNA动态变化（ΔctDNA），长获益组ΔctDNA显著降低，且ctDNA持续阴性或下降的患者有更长的PFS。以ctDNA浓度下降80%为阈值，定义“分子响应”，这类患者有更长的PFS（中位PFS：11.5 vs 4.0个月，P

图3 治疗早期ctDNA动态变化可预测ICIs反应

（三）ICIs治疗长获益多模态预测模型的建立和验证

考虑到ΔctDNA、标准化bTMB和影像学响应（RECIST response）均是与PFS独立相关的，我们开发了整合ΔctDNA、标准化bTMB和RECIST response的三参数模型对于ICIs治疗的患者进行长获益的预测。结果显示，该模型预测DCB的AUC为0.878，灵敏度为79.2%，特异性为86.4%（准确度为80.0%）。同时，以DIREct-On数据作为外部验证队列，其AUC为0.887，灵敏度为94.7%，特异性为85.3%（准确度为90.3%）。预测得分较高的患者的PFS更长（训练队列：P