摘要：2025年5月19日，山东大学栾玉霞团队在Nature Nanotechnology（IF=38.1）在线发表题为“A collagenase nanogel backpack improves CAR-T cell therapy outcomes in p

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嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗。然而，克服物理障碍的挑战极大地限制了CAR-T细胞在实体瘤中的功效。

2025年5月19日，山东大学栾玉霞团队在Nature Nanotechnology（IF=38.1）在线发表题为“A collagenase nanogel backpack improves CAR-T cell therapy outcomes in pancreatic cancer”的研究论文，该研究开发了一种基于胶原酶纳米凝胶的方法用于改善基于T细胞的治疗，特别是CAR-T细胞治疗的结果。

纳米凝胶是通过交联胶原酶并随后用CXCR4拮抗肽对其进行修饰而产生的。这些纳米凝胶可以通过受体-配体相互作用结合CAR-T细胞，形成细胞背包递送系统。纳米凝胶backpacks通过克服物理障碍和破坏趋化因子介导的CAR-T细胞监禁来调节CAR-T细胞的肿瘤浸润和定位，从而解决它们在实体瘤内的导航缺陷。该方法为胰腺癌治疗提供了一个有前景的策略，并有可能将CAR-T细胞疗法推向临床应用。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法是血液恶性肿瘤的一种突破性治疗方式。然而，它对实体瘤的疗效有限。尽管最近通过靶抗原筛选和调节免疫抑制肿瘤微环境(TME)来增加CAR-T细胞特异性和细胞毒性的努力在临床前模型中得到验证，但这些策略尚未转化为有效的临床结果。一个经常被忽视的关键障碍是实体瘤内CAR-T细胞的导航缺陷。CAR-T细胞作为一种细胞毒性T细胞，依赖于与肿瘤细胞的直接相互作用来发挥其抗肿瘤活性。然而，这一要求对某些类型的实体瘤提出了挑战。

在实体瘤中，胰腺癌表现出最强烈的促结缔组织增生反应，由于细胞外基质(ECM)中趋化因子介导的显著物理屏障和截留，导致淋巴细胞浸润受限和淋巴细胞空间分布不当。在胰腺癌组织中，高度活跃的癌相关成纤维细胞(CAFs)分泌显著的ECM，产生了一种与众不同的肿瘤组织特征，具有由肿瘤细胞组成的密集分布的肿瘤胰岛，其被富含胶原的ECM包裹。ECM是T细胞浸润的关键物理屏障。虽然富含胶原的ECM的破坏允许增加T细胞浸润，但它也促进肿瘤细胞转移。更重要的是，即使ECM破坏导致T细胞浸润增加，但由于ECM内异常的趋化因子分泌，它们仍然不能直接与肿瘤细胞相互作用。

CAR-T细胞结合纳米凝胶背包递送系统增强胰腺癌的CAR-T细胞治疗

DV1肽可以阻断CAR-T细胞上表达的趋化因子受体CXCR4，33。因此，通过将DV1整合到胶原酶的递送纳米平台，通过CAR-T细胞和DV1整合胶原酶递送纳米平台之间的受体-配体相互作用，有可能设计CAR-T细胞结合的纳米凝胶背包递送系统。这种设计不仅能够降解富含胶原的ECM以消除物理屏障并增强T细胞浸润，而且还能破坏CXCR4/CXCL12轴以解锁趋化因子介导的CAR-T细胞的捕获，使它们能够在肿瘤胰岛内有效导航。因此，CAR-T细胞治疗的结果可以大大改善。此外，CXCR4还在胰腺癌细胞上表达。它介导肿瘤细胞向CXCL12高表达器官的特异性迁移，导致癌症转移。通过将DV1整合到胶原酶递送纳米平台中，它因此能够通过破坏CXCR4/CXCL12轴而减轻胰腺癌转移的潜在风险，同时增强CAR-T细胞的导航。

该研究报道了一种强有力的胶原酶纳米凝胶背包方法来增强胰腺癌CAR-T细胞治疗的有效性。纳米凝胶(DV1@O-Colase)是通过将胶原酶与氧化海藻酸钠(OSA)交联，然后用DV1进行化学修饰而产生的。这些纳米凝胶能够与CAR-T细胞结合，形成CAR-T细胞结合的纳米凝胶背包递送系统(DV1@O-Colase#CAR-T)。DV1@O-Colase#CAR-T 通过破坏 ECM 屏障和解锁趋化因子介导的CAR-T细胞捕获，在调节肿瘤内CAR-T细胞的浸润和定位方面表现出强大的能力，从而解决其导航缺陷并有效抑制胰腺癌的进展和转移。该研究证明了胶原酶纳米凝胶作为细胞结合backpacks的潜力，以克服CAR-T细胞治疗实体瘤，特别是胰腺癌的局限性。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-01924-1#Sec46

来源：临床肝胆病杂志一点号