摘要：Xalnesiran即RG6346，是Roche和Dicerna共同开发的一款siRNA药物，靶向HBV基因组的保守区域，可沉默多种HBV转录物；Ruzotolimod即RG7854，是Roche开发的一款TLR-7激动剂，当前两种药物均处于II期临床阶段。根
Xalnesiran即RG6346，是Roche和Dicerna共同开发的一款siRNA药物，靶向HBV基因组的保守区域，可沉默多种HBV转录物；Ruzotolimod即RG7854，是Roche开发的一款TLR-7激动剂，当前两种药物均处于II期临床阶段。根据最近Roche更新的2024年第三季度药物研发管线信息，Roche已将所有进入临床试验I期和II期的在研乙肝新药剔除，包括Xalnesiran和Ruzotolimod。
一项II期Piranga研究探索了NA经治慢乙肝患者接受xalnesiran联合免疫调节剂ruzotolimod或PegIFNα治疗48周、随访48周的疗效和安全性，阶段性结果及随访期间的NA停药数据曾在AASLD2023、EASL2024和AASLD2024大会摘要中公布。近日，侯金林教授团队在新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine, NEJM）上发表了该项Piranga研究的完整结果，其中接受xalnesiran + PegIFNα + NA联合治疗组患者在治疗结束时的HBsAg清除率及HBsAg血清学转换率分别为30%和23%，治疗结束后随访24周分别为23%和20%，均优于其他组。肝霖君与您分享更多重要内容。
研究方法Piranga研究是一项II期、多中心、随机对照、开放标签、自适应平台试验。NA经治≥ 12个月、筛查前维持HBV DNA Group 1：xalnesiran 100mg + NA；Group 2：xalnesiran 200mg + NA；Group 3：xalnesiran 200mg + ruzotolimod 150mg + NA；Group 4：xalnesiran 200mg + PegIFNα 180μg + NA；Group 5：NA对照组Xalnesiran Q4W，皮下注射；Ruzotolimod从第13-24周和第37-48周每隔一天口服一次；PegIFNα QW，皮下注射。治疗48周，停药随访48周。主要疗效终点为治疗结束后24周的HBsAg清除率（HBsAg 所有患者维持NA治疗直到治疗结束时或停药随访期间达到NA停药标准。NA停药的患者若满足NA重启标准则重新启动NA治疗。NA停药标准：ALT 10 IU/mL。NA重新启动治疗标准：HBV DNA > 20,000 IU/mL；或HBV DNA > 2000 IU/mL 且ALT > 1.5 × ULN；或HBV DNA > 2000 IU/mL、ALT
2000 IU/mL；或临床显著的肝功能减退迹象。
试验设计图
研究结果01患者特征
ITT人群共160例，其中xalnesiran治疗组（Group 1-4）124例，NA组（Group 5）36例；mITT人群共159例，Group 5中1例在治疗前终止研究的患者被排除在外。所有患者中94%为亚洲人，70%为HBeAg阴性（Group 5有1例患者缺少HBeAg状态数据），47%-56%的患者基线HBsAg ITT人群的基线特征
02疗效结果
mITT人群中，Group 4达到主要终点的患者比例最高，为23%；Group 3为12%；Group 1、2和5分别为7%、3%和0%。Group 1-4相比Group 5的HBsAg清除率差分别为7%，4%，12%和24%。在Group 4中观察到的HBsAg血清学转换率最高，治疗结束时、治疗结束后24周和治疗结束后48周分别为23%、20%和17%。其它组在各时间点的HBsAg血清学转换率均≤ 6%。仅在筛查时HBsAg 大多数患者在整个研究期间HBV DNA mITT人群和筛查时HBsAg HBsAg及HBV DNA应答情况
03NA停药及重启治疗
Group 1-4的124例患者中共58例（47%）达到NA停药标准，40例（32%）停止NA治疗，24例（60%）直到研究结束维持NA停药。40例NA停药患者中同时达到HBsAg清除且HBV DNA04
ALT水平变化
治疗或随访期间共54%的患者出现ALT水平升高，6%出现3级或4级ALT水平升高。所有ALT水平升高与肝脏合成及排泄功能保留相关，与胆红素水平升高无关，均在无后遗症的情况下得到缓解。05
安全性
共159例患者纳入安全性分析。Group 1-4中常见的不良事件包括ALT升高（43%-83%）、AST升高（20%-70%）、上呼吸道感染（12%-47%）和注射部位反应（7%-50%）。Group 3和4分别有47%和27%的患者出现流感样疾病。Group 1-5中分别有17%、10%、18%、50%和6%的患者发生3级或4级不良事件，最常见的3级或4级不良事件为ALT水平升高，其中Group 4发生率为13%（均为3级），其他组中发生率≤ 3%。研究结论NA经治获病毒学抑制的慢性HBV感染者接受xalnesiran联合免疫调节剂治疗可使相当比例的患者在治疗结束后24周实现HBsAg清除。肝霖君有话说乙肝新药xalnesiran联用免疫调节剂提升了慢乙肝患者实现HBsAg清除的概率，特别是xalnesiran联合PegIFNα在治疗结束及24周随访后的HBsAg清除率分别为30%和23%，均优于其他组别。值得注意的是， xalnesiran + PegIFNα组还大大提高了HBsAg血清学转换率及HBsAg清除且HBV DNA
参考文献：
Hou JL, Zhang WH, Xie Q, et al. Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2024;391:2098-2109.#乙肝临床治愈#
来源：雨露肝霖
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