对话拉斯克奖得主陈志坚：专注一个课题，你能跟世界上任何实验室竞争

摘要：生物化学家，美国国家科学院院士，拉斯克奖得主陈志坚。图源：美国德克萨斯大学西南医学中心官网对于陈志坚来说，从来就不存在第二条路。从细胞转录因子NF-kB开始，到发现RNA传感中的MAVS蛋白，再到发现DNA传感中的cGAS酶，他一路从免疫信号通路的下游游到了上

防走失，电梯直达

来源：知识分子

作者：严胜男陈晓雪

生物化学家，美国国家科学院院士，拉斯克奖得主陈志坚。图源：美国德克萨斯大学西南医学中心官网对于陈志坚来说，从来就不存在第二条路。从细胞转录因子NF-kB开始，到发现RNA传感中的MAVS蛋白，再到发现DNA传感中的cGAS酶，他一路从免疫信号通路的下游游到了上游，最后他解开了一个百年医学谜团：免疫系统如何知道自己何时受到攻击？作为“早期反应者”，先天免疫系统必须快速识别外部入侵者和内部受损或死亡的细胞。为了实现这一目标，免疫系统进化出了多种感知受体，每种受体在不同细胞类型中分布，能够识别特定的重复分子模式并触发相应的免疫反应。例如，Toll样受体（TLR）能够识别病毒、细菌、真菌和寄生虫特有的分子模式，而RIG-I样解旋酶家族则能够检测受感染细胞细胞质中的各种形式的病毒RNA。能够检测异常DNA的传感器尤为重要，因为许多传染性病原体携带DNA，而所有细胞都含有DNA。在正常细胞中，DNA主要存在于细胞核和线粒体内；在受感染或死亡的细胞中，DNA可能会进入细胞质。长久以来，人们从未发现过一个真正的DNA受体。直到2012年，陈志坚找到了它，一种在动物、细菌和微生物中都普遍存在的DNA传感器——cGAS。cGAS漂浮在细胞质中，一旦发现DNA入侵，便拉响警报，生成第二信使cGAMP，激活内质网中的STING蛋白（干扰素基因刺激剂）引发免疫反应。这一发现解释了免疫系统如何识别并应对病毒感染和DNA损伤。2024年9月，美国德克萨斯大学西南医学中心陈志坚被授予拉斯克奖（The Lasker Awards）基础医学研究奖，以表彰他发现“感知外来和自身DNA的cGAS酶，解开DNA如何刺激免疫和炎症反应的谜团”。拉斯克奖被誉为诺贝尔奖“风向标”，据统计已有86位拉斯克奖得主获得了诺贝尔奖。几十年来免疫学领域不乏重大发现，但陈志坚始终专注在自己的这条路上。他是如何做到坚定地走唯一的路？这位从中国福建乡村走出来的国际著名生物化学家反过来发问，“如果你有自己的问题，你又觉得这个问题很有意义，为什么不把你的主要精力来追随你感兴趣、又认为很有意义的问题，而去追赶潮流？”简单和坚韧是这位生物化学家的性格底色。在纯化cGAS酶过程中，他也曾感到束手无策，他们处理了 2000 多个细胞培养皿，纯化程度达到了 15000倍，但依然不足以将酶纯化到明显的同质性。摆在他面前有两种选择，放弃和再试试别的方法，他坚持了下来，提出了一种基于蛋白质纯化和定量质谱分析的混合方法。他用一种“old fashion”式的生物化学的方式在这场寻找传感器的竞赛中胜出，它的竞争者是遗传学、系统生物学这些看似更先进的方式。陈志坚说他自己直到博后出站都没有做到真正的科研入门，反而是在波士顿一家小公司一边科研一边做产品开发时，才真正了解什么样的问题重要，什么样的问题没那么重要。后来因为向往自由，31岁的陈志坚回到了学术界。在他的讲述中，实验的瓶颈、经费、终身教职、项目、文章，都不能称为一种苦和累。他说，“压力总是有的，不过，专注于工作，压力就会消散；工作没做好，压力就会累积”。他从不花很多时间在社交媒体上面，“Follow your observation，follow your interest”，其他的事顺其自然。他用他的经历告诉我们坚持的意义，“如果专注于某一个课题，你要相信这个世界上能比你对这个课题更懂的人不多。虽然有些实验室看上去很大，但真正和一个课题相关的可能就少数一两个学生或博后。如果你找到合适的课题并投身其中，你可以和世界上任何一个实验室竞争”。他永远被基础研究能发现的永恒时刻吸引，“它（cGAS）已经存在几十亿年，还很可能继续存在几万年或几亿年，发现这个永恒事物那一刻，本身就是激动人心的”。11月5日，陈志坚被授予求是奖。知识分子专访了陈志坚教授，听他讲述自己的科研人生。01Old Fashion的胜出知识分子：首先恭喜您获得今年的拉斯克奖，能不能先请您介绍一下cGAS发现的过程？陈志坚：做cGAS或者DNA sensing（感知）之前，我们是做RNA sensing，就是说免疫系统怎么识别 RNA病毒，比如像流感病毒，丙肝病毒这样的免疫识别和信号传导的途径。我们发现了一个关键的蛋白叫做MAVS，这是一个关键的蛋白。然后在MAVS的基础上，我们在上游和下游做了很多工作，前后也大概做了10年。接下来一个很自然的问题，就是DNA是怎么被识别的，特别是胞浆里面的DNA是怎么被识别的。原来我们也不太注意这个问题，但是后来发现这个也是一个非常重要的问题，因为牵涉到很多细菌病毒，各种带DNA的病菌、微生物。另外一个也跟很多自身免疫疾病，包括癌症关系也很大。我们刚开始做的时候，发现竞争很厉害，有很多实验室都在做，他们也发表了不少文章。但是我们认为还是有一个真正的 DNA的受体没有找到。我们做了三四年左右的时间。前面有一个日本的博士后在做，有一些进展，但是关键的一步没有做出来。后来我们实验室有一个非常优秀的生化学家，叫孙立军，他来做这个体外的实验。他也花了大概两年的时间，才把试验给做出来。所以总共有花了4年左右的时间。有很多实验室都在做，他们有一些人用系统生物学的手段，有一些人用遗传的手段，但是最后还是生化的手段成功了。知识分子：其他人没有尝试用生化的手段吗？为什么其他人考虑了用遗传的手段或者系统生物学的手段，生化手段在当时会是最优的一个选择吗？陈志坚：很多人认为生化的手段过时了，因为现在有了基因组，有了很多这种非常强大，非常有效的遗传筛选的手段。但其实我是不这么认为，我觉得传统的生物化学的手段还是非常有用，特别是现在有一些新的技术，比如说像质谱的技术，对我们做生化的人是带来了非常大的好处。以前我们做纯化的时候要纯化很多蛋白，现在只要纯化一点点蛋白，就可以用质谱找到我们想要的蛋白，所以质谱技术给做传统生化的（研究者）带来非常大的帮助，但它不会取代传统生化。生物化学就是follow activity，最后总可以找到东西，比如说蛋白或者别的分子，听上去是有点old fashion，但是既然有那么多成功的例子，几个非常重大的发现，原始的发现，都是通过生化的手段做出来的，为什么要抛弃这种有效的手段？知识分子：从最初的NF-kB，到RNA传感MAVS再到DNA传感，您好像就这样一步步顺着免疫这条通道游到了上游来，这和其他的一些科学家还不太一样。有的人可能会同时布局两三个方向，用一个方向的研究去支撑另一个方向的研究，您当时是怎样想的，有没有过这样的担忧？陈志坚：我们倒是没有这个担忧，其实我们还是这是跟随我们的观察和发现，整个过程包括早期为什么会做ubiquitin（泛素），这都是由data来指导的，发现一个比较有趣的现象，我们跟进，你想搞清楚这是怎么回事，然后又有新的现象。我们也一般不去追赶潮流，在过去二十几年也有好几个非常热门的研究，比如说micro RNA，比如说到后面iPS细胞（诱导多能干细胞）等等。当然他们一些重要的技术手段我们也一直在用，包括基因编缉CRISPR-Cas9这些技术手段我们都在用。但是我们还是根据自己的碰到的问题去做。知识分子：其实现在大家都看到一个热点出现，会不由自主的就去进入到那个领域，您是如何去抵抗这种潮流？陈志坚：如果说你有自己的问题，你对这个问题很感兴趣，并且认为它很有意义，为什么不把你的主要精力来做你感兴趣、又认为很有意义的问题，而去追赶潮流？我觉得这个答案应该是比较简单的。知识分子：研究了这么久的免疫通路，最让您感到激动人心的环节是什么？陈志坚：当然是我们发现cGAS的那一刻。就像我刚才说的，我们建立生化手段寻找DNA传感器，后来发现它是一个酶，能够催化合成一个全新的第二信使，这些都是以前从未发现过的。cGAS已经存在了几十亿年，我们的团队是最早发现这样的分子机制的。我觉得做基础研究最吸引人的地方就在于，你发现的东西可能是永恒的，几千年、几万年后，这个东西可能仍然存在，所以这还是一个相当激动人心的时刻。这种心情其实并不需要得到什么奖项才能感受到，当你发现的东西既有意思又重要，那一刻本身就是非常振奋人心的。知识分子：做研究是技术重要，还是发现问题重要？陈志坚：两个都重要，但总的来说我觉得还是要解决什么问题更重要。发展技术的一个目的，其实也是要解决问题，就是看生物学里面有什么重要的问题。有了这个问题以后，这个时候就找各种各样的手段来解决它，可以用生物化学的手段，可以用遗传学的手段，可以用细胞生物学的手段，各种各样的手段。有时候还需要开创一些新的技术才能解决提出来的这个问题。所以有时候一些重大问题的解决也需要一些新的技术的开发，你一些技术比别人做得好，你可能就有优势来解决这个问题。但如果真的要在两者之间来比的话，我觉得能够解决什么样生物学问题，才是最重要的。02要享受科研这个过程，如果不享受的话那就不值得知识分子：您是在什么时候您觉得自己可能最擅长的是做科学？从什么时候开始肯定了自己能够在这条路上可以继续走下去。陈志坚：虽然读研究生时我也觉得科研挺有意思的，但感觉自己并没有真正入门。直到我在波士顿的一家小公司工作，那里我一半时间做科研，另一半时间参与产品开发，我才感觉自己真正入门了，能够独立开展工作，分辨出哪些问题重要，哪些不那么重要。在设计实验等方面，我也觉得自己算是开窍了。所以，相比其他人，我算是入门得比较晚。知识分子：您曾经在产业界工作过一段时间，这样的经历在国内科学家里比较少见，当时为什么会做出这样的选择？陈志坚：这是一个偶然的机会，我原本没有考虑去公司工作。在做博士后期间，我帮助一个朋友推荐工作，之后对方提到还有一个职位空缺，问我是否感兴趣。当时我表示不感兴趣，因为我更倾向于去大学工作。但因为那家公司在圣地亚哥附近，离我所在的研究所只有一个小时车程，所以我决定去看一看。我发现公司的研究工作很有趣，特别是他们正在进行的一个名为T细胞治疗（car-t）的第一代研究项目，这让我感到兴奋。此外，公司提供的待遇对于博士后来说也很有吸引力。因此，我决定去公司工作。最终，这个偶然的机会让我在公司工作了几年，分别体验了大公司和小公司。当时小公司的创始人是哈佛的教授，他们对做科研也很支持，所以我在公司里面就可以做科研，我那时候也发表了比较好的论文，为我重新回到大学打下了基础。知识分子：您觉得您在产业界这段经历对于您去从事科研有什么样的影响吗？对选择研究问题会有帮助吗？为什么会回来，回来遇到哪些阻碍？陈志坚：我想会有一些帮助。我们做科研的时候，总是下意识的会找一些跟疾病有直接或者间接关系的一些课题。即使不是很有意的要去做一些跟疾病有关系的东西，但是下意识里面还是会往这方面靠拢的。我回到学术界最主要是觉得学术界里面更自由一些，自己想做什么就可以做什么，这一点对我来说是比较重要。学校里可以接触到各种各样的science，有cancer research，也有神经科学、发育生物学、微生物学，非常多样，所以学校的环境总的来说更适合科学创新。最后我选择到西南医学中心，我认为这里有最好的做科研的环境，有很多德高望重的科学家。知识分子：您刚刚回到学术界时在科研生涯起步阶段面临怎样的困难？陈志坚：像所有助理教授一样，起初几年要申请项目、发表文章、招带学生，压力自然存在。但我当时更关注如何解决问题，而不是压力本身。压力总是有的，不过，专注于工作，压力就会消散；工作没做好，压力就会累积。知识分子：当时没有这种压力，是不是跟您进高校时很年轻有关系，兜兜转转还是很年轻？陈志坚：那时候也算是比较年轻。我回到学校成立实验室时31岁，开始自己的实验室是一件很激动人心的事情。我觉得更多的并不是压力，而是想着怎么把这个事情先做好。另一方面我当初也没有很大的野心，从来没有想过说会成为霍华德休斯研究员，更不敢想说会拿院士诸如此类的问题。就是把眼前的课题做好。第一步拿终身教职。知识分子：是不是也跟您找到一个合适您做研究的环境有关，比如您可能跟国内目前大家面对的问题是不同的？陈志坚：美国也有类似的要求，七年内要发表好文章、有基金的资助，才能获得终身教职。所有的助理教授都有一定的压力，但怎么去应对所谓的压力，我想大多数人也都是把事情做好，然后别的就顺其自然。知识分子：随着高等教育扩招博士毕业生的增多，想要在高校寻求教职越来越难了，如何判断自己适合业界还是学界，您有什么经验可以分享？陈志坚：首先，重要的是找到自己真正喜欢的事情，如果你真的热爱科研，你才来做这件事情。其次，要判断自己是否擅长科研，这通常需要几年的时间来入门，我在研究生阶段甚至到博士后阶段都还没有真正入门，直到我进入公司工作后，才感觉自己开始入门了。这同样需要时间来摸索。最终，如果你既喜欢科研又能在其中做出新的发现，那么成为科学家或教授无疑是一个很好的事业选择。如果具备了这两点，所有问题，包括找工作的困难，都会迎刃而解。在我读研究生的时候，有很多人跟我们说美国的教职很少，NIH的RO1项目资助率很低，只有百分之十几。如果整天去考虑这东西的话，我可能老早就不会走这一条道路，但是有时候我觉得还是傻一点好。你做自己喜欢做的事情，别的事顺其自然。工作做得好了，不是找不到工作，而是选择哪种工作，我知道很多做的好的博后都有多个工作机会。特别是现在网络社交媒体时代，有各种各样的声音，很容易有各种各样的影响。最后还是要静下心来问自己感兴趣的事是什么，把这些问题想清楚了以后，然后你就去做，应该是可以做好。知识分子：所以您也不会觉得，这个时代面对的问题会比您那个时代更艰巨或者是更严重？陈志坚：是的，我觉得没有太大差别。每个时代都有其特点和挑战，比如八九十年代国内科研条件差，而现在条件好多了，但也面临新问题。无论如何，科研的本质没变，找到新发现总是值得欣慰的。回头看，如果你投入在自己热爱和擅长的领域，并有所收获，这就是成功。知识分子：您从不觉得科研是一件特别苦的事情？陈志坚：科研本身包括实验本身并不是一件特别痛苦的事情。科研工作肯定不是朝九晚五就能完成的，有时一个实验可能需要很长时间，这是常有的事。但如果真正投入其中，其实并不会感到特别痛苦。即使现在我不再亲自在实验室做实验，我仍然花费大量时间阅读论文、撰写论文，这些工作虽然繁重，但我也不觉得痛苦。如果你真的热爱这项工作，即使在工作时间之外，比如回到家中阅读一篇优秀的论文或听一场精彩的研讨会，这也是你愿意主动去做的事情。这和你做其他任何令你享受的事情，本质上是一样的。科研还是要享受这个过程，如果不享受的话，那就不值得，还有别的选择。03专注一个课题，你可以跟世界上任何实验室竞争知识分子：哪些东西让您一步步走到现在？您觉得您做科研的特质是什么？陈志坚：有一点点韧劲，这一点我觉得还是比较重要的。一个就是说对做科研有兴趣，总会想着一些新的问题，还有解决这些问题的一些办法，会不断的去琢磨，然后不轻易放弃。另外一个就是说搞科研还是需要很专心的去做这个事情。所以这就是我为什么没有花很多时间在社交媒体上面。 知识分子：现在如果让您对一些年轻的PI提一些建议，您会提什么建议？陈志坚：如果你专注于某一个课题，你应该有信心，这个世界上没几个人能比你更懂这个课题。即便是在一些大实验室里，真正深入一个课题的可能也就一两个学生或博士后。所以，如果你能找到合适的课题并专注于它，你可以跟世界上任何实验室竞争。还有一点，PI在刚开始时还是要尽量亲自做实验。最初的这几年非常宝贵，你应该用自己的双手为自己打江山，不能完全依赖学生或博士后来为你打江山。也不要丢了那些做实验的基本工具，尤其是在国内，年轻的PI一开始可能就会有很多学生，但这不一定是好事。还是要自己进入实验室，亲自做实验，带好学生。如果一个年轻的PI一下子有十几个学生，只做老板不做实验，还是有一定的风险。知识分子：您能介绍一下您是怎么分配时间的吗？陈志坚：我大部分时间还是想科研的事情，因为别的也没有需要我们去想的。所以我觉得很幸运，可以把大部分的时间花在做科研上面。一般大概九点上班，晚上大概七八点钟左右回家，我的目标是7点前回家。当然我现在出差也不少，就是说到外面去给讲座开会也不少。我是能够少旅行就尽量少旅行。这样子我希望有更多的时间能够在实验室可以做一些事情，也可以跟实验室的人交流，跟他们一块就是分析数据，共同解决一些问题，然后再想下一步怎么做，所以我希望是在这方面能够花更多的时间。知识分子：做您的学生应该很幸福？陈志坚：这个我觉得我还是亏欠他们的，还是应该多花一些时间给他们。知识分子：论文的引用量可以衡量一个人的成功与否吗？陈志坚：靠引用多少次并不完全说明问题。当然一篇文章被引用了几千次，这本身还是说明在这个领域里面是有一定的影响。但一篇文章被引用5000次，也不见得就一定比引用1000次的好。所以一个科学发现，最后的影响力，还有它的重要性，还是要在领域里面，特别是同领域里面的专家来评更有意义，而不是完全靠这个引用率来评。04科学是最公道的知识分子：cGAS-STING这条通路上，目前好像在STING上的药物研发会更多一点，cGAS上的转化会更少一点，cGAS的潜力是不是没有被充分的认识到？
陈志坚：cGAS的抑制剂现在有很多公司都在研发。至于cGAS的激动剂，目前还不多，因为这涉及到如何激活酶的活性，这并不容易，但仍然是可行的。对于STING的激动剂，由于存在天然的分子可以激活STING，比如cGAMP是天然的STING激动剂，因此在cGAMP的基础上进行改进会相对容易一些。目前，抑制剂和激动剂两边都在同时进行研发。药物研发是一个漫长的过程，cGAS的发现时间还不长，所以我们需要给它一些时间。我在接受拉斯克奖采访时提到，GLP-1花了40年时间才成为一款神药，我们希望cGAS的药物研发不需要那么长时间，但这需要我们所有人的共同努力。知识分子：目前的这条通路，您觉得还是有哪些未解之谜等待我们去探索？陈志坚：cGAS的调控非常关键，它既要能够应对各种微生物的感染，包括病毒、细菌和寄生虫，又要避免对自身DNA产生免疫反应。一旦cGAS被自身DNA激活，可能会引发多种炎症和自身免疫疾病，因此它的调控尤为重要，但这方面的调控机制还有许多问题需要我们去探究。至于STING的下游信号传导里面也有一些问题没搞清楚。最近的研究热点之一是细菌中的cGAS，我们对它们是如何被激活的、具有哪些功能、有哪些不同的系统还知之甚少，这也是一个很有趣的课题。知识分子：您在美国已经做出了非常出色的成就，而且成为了美国科学院院士。有没有觉得自己在华人里已经成为一个榜样？陈志坚：我并没有这么觉得，我只是觉得我们在自己的领域里面做出了一些工作。是不是榜样我从来没有去往这方面想，但是我也希望现在的年轻人可以从我这个例子里面得到一些启发：不管你是什么样的背景，或者有些人他可能就输在起跑线上，但是你只要是跟着你的兴趣去做，有一点点韧劲，最后还是可以做出一些东西来的。我个人觉得（做科学）有一个好处就是说，科学是最公道的，科学家总的来说还是看你所作出的贡献，你做的东西在这个领域里面是不是受到同行的承认，不是靠一个人的社交技能可以改变的。我觉得绝大多数科学家都是更注重事实，更注重数据，这是高于一切的，高于政治的东西，高于社交的东西。比如说我们当初发现了cGAS以后，最早认可我们工作的其实是我们的一些竞争对手，因为一些外行的人他们也搞糊涂了：为什么发表了这么多DNA sensor（DNA感受器）。他们也搞糊涂了，不知道哪个是真。但是，我们同行里面的一些竞争对手，他们马上就知道这个是对的，马上就来祝贺我们。所以我想科学家是一群最尊重事实、最尊重数据的人。