摘要：本文聚焦冷暴露下肝脏代谢适应机制，发现溶酶体通过重塑脂质代谢发挥关键作用。转录因子 EB（TFEB）调控磷脂酶 A2 XV 组（PLA2G15）降解双（单酰甘油）磷酸（BMP）脂，影响溶酶体功能与能量代谢。研究为代谢疾病和溶酶体贮积症提供新靶点与思路。

本文聚焦冷暴露下肝脏代谢适应机制，发现溶酶体通过重塑脂质代谢发挥关键作用。转录因子 EB（TFEB）调控磷脂酶 A2 XV 组（PLA2G15）降解双（单酰甘油）磷酸（BMP）脂，影响溶酶体功能与能量代谢。研究为代谢疾病和溶酶体贮积症提供新靶点与思路。

冷暴露是一种选择性环境压力，可引发快速代谢转变以维持能量稳态。肝脏在此过程中从葡萄糖代谢转向脂质分解代谢。通过对冷暴露小鼠肝脏脂质的研究发现，溶酶体双（单酰甘油）磷酸（BMP）脂水平迅速升高，且该变化独立于溶酶体丰度，而依赖于溶酶体转录调节因子转录因子 EB（TFEB）。肝细胞中 Tfeb 基因敲低会降低 BMP 脂水平，并导致小鼠怕冷。

进一步研究发现，TFEB 通过调控溶酶体磷脂酶 A2 XV 组（PLA2G15）来影响 BMP 脂代谢。PLA2G15 可分解 BMP 脂，其基因水平降低会增加 BMP 脂含量，消除冷诱导的 BMP 脂升高，并改善小鼠的耐寒性。催化位点突变的 PLA2G15 则无法分解 BMP 脂。

冷暴露下，溶酶体定位到脂滴的现象增加，伴随溶酶体脂质加工的变化。虽然溶酶体丰度未变，但与脂滴的接触位点增多，相关蛋白如 LC3-II/-I 和 LAMP1 有轻微但显著增加。此外，冷暴露还导致葡萄糖神经酰胺水平下降，提示溶酶体糖苷酶活性增强

转录分析显示，冷暴露下与溶酶体生物发生、自噬、线粒体氧化等相关的基因表达发生协调变化，这些基因包含协调溶酶体表达和调控（CLEAR）位点，受 TFEB 调控。TFEB 的核质比在冷暴露时显著升高，表明其活性增强。

染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）表明，冷暴露下 TFEB 的 DNA 结合位点发生变化，更多结合到与脂质代谢相关的基因区域。通过重叠分析，发现 PLA2G15 是 TFEB 调控的关键基因之一，其启动子区域有 TFEB 结合位点，且 TFEB 过表达会增强该区域的荧光素酶活性。

体外实验证实，PLA2G15 敲低导致肝细胞中 BMP 脂增加，而重组 PLA2G15 可降解 BMP 脂。在 PLA2G15 敲除小鼠中，肝脏 BMP 脂水平升高，过表达 PLA2G15 则降低其水平。酶活性实验表明，PLA2G15 通过催化丝氨酸残基发挥磷脂酶作用，分解 BMP 脂为溶血磷脂酰甘油和脂肪酸。

该研究揭示了冷暴露下肝脏通过 TFEB-PLA2G15 通路调控 BMP 脂代谢的机制，为理解肝脏的热调节过程及溶酶体功能调控提供了新视角，也为代谢综合征和溶酶体贮积症等疾病的治疗提供了潜在靶点。

参考文献

Hepatic lipid remodeling in cold exposure uncovers direct regulation of bis(monoacylglycero)phosphate lipids by phospholipase A2 group XV

来源：营养和医学