摘要：PCSK9是继他汀类药物之后最具潜力的降脂靶点，目前已取得巨大成功。截至2025年1月，国内已批准7款PCSK9抑制剂，其中包括6款单抗和1款小干扰RNA（siRNA）疗法。

PCSK9；英克司兰；研究进展

PCSK9是继他汀类药物之后最具潜力的降脂靶点，目前已取得巨大成功。截至2025年1月，国内已批准7款PCSK9抑制剂，其中包括6款单抗和1款小干扰RNA（siRNA）疗法。

国内已上市的PCSK9抑制剂

资料来源：药渡数据库

随着获批数量的增加，PCSK9抑制剂的市场规模不断扩张。据公开资料，2024年依洛尤单抗、阿利西尤单抗和英克司兰的销售额总和达422.26亿美元，其中依洛尤单抗销售额进入20亿美元行列。诺华的英克司兰凭借“一针管半年”的长效机制2024年销售额同比增长114%，达7.54亿美元。2025年第一季度英克司兰销售额达2.57亿美元，同比增长+72%，预计2025年全年其销售额有望突破10亿美元。

近年PCSK9抑制剂销售情况

资料来源：药渡数据库

我国药企在PCSK9抑制剂的表现也是相当亮眼，已上市的7款药物中国产就占据了4款。其中恒瑞医药的瑞卡西单抗是全球唯一一款获批的超长效PCSK9靶向单抗，其450mg剂量可实现12周给药一次，患者依从性更高。此外，信达生物的托莱西单抗于2024年12月进入国家医保，将在医保市场与安进的依洛尤单抗和赛诺菲的阿利西尤单抗展开正面竞争。据悉，托莱西单抗进医保后销量还不错，有机构预计其2027年收入可达约5000万元。总体来看，国产PCSK单抗将与进口PCSK9抑制剂展开激烈竞争。

鉴于已上市PCSK抑制剂的优异表现，越来越多的药企瞄准PCSK抑制剂市场。其中LIB Therapeutics/海森生物的Lerodalcibep（HST101，莱达西贝普）进展较快，正在美国接受监管审查，PDUFA日期为2025年12月12日。

Lerodalcibep是一种基于Adnectin设计的分子量较低的融合蛋白制剂，是新型第三代PCSK9抑制剂，已被开发为一种每月一次、注射容积小、每次仅需一针皮下注射、室温下可实现长期稳定保存的更方便患者使用的药物。

已公布的关键注册性研究结果显示：与安慰剂相比，Lerodalcibep每月皮下注射一次，300mg（1.2mL），降低LDL-C疗效明显，且绝大多数接受Lerodalcibep治疗的受试者达到了ESC/EAS推荐的LDL-C目标水平。

2025年2月，FDA受理了Lerodalcibep的BLA，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其极高危或高危患者和原发性高脂血症，包括杂合子型以及10岁或以上的纯合子型家族性高胆固醇血症（HeFH/HoFH）。

阿斯利康的Laroprovstat（AZD0780）、信立泰的SAL-003、默克/优时比的Enlicitide（MK-0616）处于III期临床。与已上市的PCSK9抑制剂不同，Laroprovstat和Enlicitide通过口服给药，且这两款药物的药物类型并不相同，其中Laroprovstat是一款小分子化药，Enlicitide是一款口服合成多肽。

疗效上，因未进行头对头研究无法比较。其中已公布的Laroprovstat（AZD0780）的IIb期临床试验PURSUIT数据显示：在标准他汀治疗基础上，每日一次30mg的AZD0780治疗12周后，患者LDL-C水平较安慰剂组降低50.7%（p

而已公布的Enlicitide（MK-0616）的IIb期临床试验数据显示：与安慰剂相比，所有剂量的MK-0616在第8周时都能显著降低患者的LDL-C，其中6mg剂量组下降41.2%，12mg组为55.7%，18mg为59.1%，30mg为60.9%。安全性方面，MK-0616在试验中表现出良好的安全性和耐受性。

单从LDL-C下降数据来看，Laroprovstat和Enlicitide两款药物中，Enlicitide的降脂效果似乎更好。不过Laroprovstat有小分子结构的差异化优势——生产成本更低、生产流程更简化。

SAL003是唯一一款处于III期临床试验的国产创新PCSK9抑制剂。该药是信立泰自主研发的一款PCSK9靶向全人源化单抗，拟用治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症。

已公布的I期临床试验结果显示：与阳性对照药物依洛尤单抗420mg剂量组（Q4W）及安慰剂组比较，SAL003各剂量组多次给药后表现出良好的安全性和耐受性。其中SAL003 140mg（Q4W）剂量组和420mg（Q8W）剂量组，在稳定服用至少4周他汀降脂治疗的高胆固醇血症和混合型高脂血症患者中，表现出降低血清LDL-C及改善其他血脂指标的药效学趋势。SAL003已于2023年启动III期临床，今年有望申请上市。

石药集团的SYH-2053、天广实的MIL-86、诺和诺德的NNC0385-0434、西威埃的CVI-LM001等处于II期临床。

与英克司兰相同，SYH-2053也是一款siRNA，其通过优化的全序列化学修饰策略，可实现更持久的基因沉默效果。临床前研究显示：SYH-205的药物活性作用时间明显长于同类型siRNA产品，且具有良好的安全性。

NNC0385-0434和CVI-LM001均是口服PCSK9抑制剂，其中NNC0385-0434是一种每日一次的口服PCSK9靶向多肽。已公布的II期临床研究结果显示：NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平，其疗效与12周内静脉给药依洛尤单抗相似，不良事件发生率低，患者耐受良好。但出于公司决策，诺和诺德已决定终止NNC0385-0434的研发。

CVI-LM001是全球首个进入II期临床的口服小分子PCSK9抑制剂。已完成的研究结果显示：CVI-LM001具有优异的安全性、耐受性和良好的药代动力学特征。而且，在高血脂受试者中开展的Ib期药效探索研究显示：与安慰剂组相比，高血脂受试者口服CVI-LM001导致血液LDL-C水平显著降低。

悦康药业的YKYY-105、圣因生物的SGB-3403、瑞博生物的RBD7022处于I期临床。这三款药物均属于siRNA，其中瑞博生物RBD7022在大中华区（中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化权利于2023年12月授权许可给齐鲁制药。

除了上述药物，研究人员还开发除了PCSK9靶向基因编辑疗法（如VERVE-102）和疫苗（如AT04A）。其中VERVE-102是Verve Therapeutics研发的一款CRISPR碱基编辑候选基因疗法，旨在沉默PCSK9基因。

2025年4月，Verve Therapeutics宣布VERVE-102的Ib期临床试验取得积极结果：VERVE-102耐受性良好，未观察到与治疗相关的严重不良事件，也未观察到临床上显著的实验室异常。单次输注VERVE-102导致血液PCSK9和血液LDL-C呈剂量依赖性降低，其中0.6mg/kg剂量队列中观察到血液LDL-C平均降低53%，最大降低69%。

AT04A（AFFITOPE®）是一款PCSK9靶向疫苗，由模拟蛋白N端抗原决定簇的10个氨基酸多肽组成，通过刺激机体产生稳定持久的抗PCSK9 IgG抗体来实现降脂。前期动物试验显示：AT04A不仅可降低LDL-C水平，还可减少动脉粥样硬化斑块形成。目前AT04A已完成首项人体试验，初步证明良好安全性和免疫原性，相较安慰剂组LDL-C水平显著降低7.2%。

我国中山大学人类病毒学研究所所长张辉团队也开发了一种基于铁蛋白的纳米粒子疫苗，该疫苗通过结合人类PCSK9作为抗原，有效诱导产生干扰 PCSK9 活性的抗体，从而降低血清脂质水平，对抗高胆固醇血症，并在动物模型中展现出良好的安全性和长期免疫持久性，为高胆固醇血症和心血管疾病的预防和治疗提供了一种新的策略。

总结

作为降脂药领域的后起之秀，PCSK9抑制剂已取得不错的战绩。我国药企在该领域的表现也是相当亮眼，已上市药物数量占全球获批数量的4/7。从市场格局来看，安进的依洛尤单抗表现最佳，已进入20亿美元行列。诺华的英克司兰凭借半年一次的给药优势也迎来爆发式增长，而且还在探索高胆固醇血症以外的适应症。目前，英克司兰已在国内申报新适应症，笔者推测大概率为未接受任何降脂治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中危或低危且LDL-C升高的成人患者。

此外，全球还有多款在研PCSK9抑制剂进入临床后期。纵观在研PCSK9抑制剂，口服、长效是研发大趋势。其中在研的口服PCSK9抑制剂药物类型多样，涉及化药、多肽。而长效PCSK9抑制剂的开发主要集中在siRNA疗法。整体来看，未来PCSK9抑制剂领域谁主沉浮还充满不确定性，有待进一步的临床检验。

1.《石药集团第二款小核酸获批临床！有望半年给药一次，治疗高血压》. 猎药人俱乐部 .2024年12月24日

2.《探索｜新型口服PCSK9抑制剂NNC0385-0434临床二期研究结果正式出炉！》.Clinic門诊新视野.2024年02月28日

3.《超7亿元！齐鲁制药买了瑞博生物一款小核酸药物》.动脉新医药.2023年12月25日

4.《明星降脂赛道PCSK9，谁会成为最后的“卷王”？》.药渡.2025年04月13日

来源：药渡数据库