神经治疗新利器，电刺激疗法向神经“病”说拜拜！

摘要：在组织工程领域，神经再生一直是一个关键的研究领域，特别是对于脊髓损伤、脑损伤和周围神经系统损伤的治疗至关重要。神经再生涉及到受损神经的修复与再生。由于神经元结构的复杂性和功能的多样性，一旦受损，自我修复的能力非常有限，这使得研究和治疗上的挑战尤为突出。

在组织工程领域，神经再生一直是一个关键的研究领域，特别是对于脊髓损伤、脑损伤和周围神经系统损伤的治疗至关重要。神经再生涉及到受损神经的修复与再生。由于神经元结构的复杂性和功能的多样性，一旦受损，自我修复的能力非常有限，这使得研究和治疗上的挑战尤为突出。

提到电刺激疗法，可能很多人还会记得十年前“磁暴步兵”杨永信一“电”成名的事情，但当前真正用于临床的电击疗法并非如此。随着生物学和材料学的飞速发展，电刺激作为一种非侵入性或微创性的治疗手段，在神经再生领域显现出巨大的潜力。该技术通过向受损神经组织施加微弱电流，激活一系列生物过程，从而促进神经元的再生与修复。目前，研究人员已利用水凝胶开发了一系列导电水凝胶用于神经组织再生，主要包括脊髓损伤再生、周围神经再生和神经退行性疾病治疗。本期EFL将为大家带来近期发表在高质量期刊的相关文献，以供相关研究人员参考~

文献1：电容耦合响应水凝胶提供无线化电刺激促进脊髓损伤组织再生

期刊及发表时间：Advanced Materials (IF 27.4) 2024-01-10

主要内容：电刺激技术因其能够有效调控神经干细胞的增殖及迁移备受关注，但传统导线供电方案穿透组织及皮肤，需在组织修复后实施二次手术。鉴于此，该研究创新性地设计了一种具备电容耦合无线发电能力的可生物降解导电水凝胶支架，并成功应用于脊髓损伤的修复中。该支架由壳聚糖/明胶水凝胶基质掺杂导电黑磷纳米片构成，表现出优异的生物相容性与导电性能。电容耦合结构由两部分组成：一部分是位于脊髓损伤位点顶部的柔软绝缘金属箔，作为功率发送电极；另一部分则是植入脊髓损伤位点的壳聚糖/明胶/黑磷导电水凝胶，充当功率接收电极。在大鼠脊髓损伤全横断模型中，作者验证了该导电水凝胶支架结合电容耦合无线化电刺激技术的有效性。

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文献2：电容耦合响应水凝胶提供无线化电刺激促进脊髓损伤组织再生

期刊及发表时间：Chemical Engineering Journal (IF 13.3) 2024-05-14

主要内容：尽管鞘内电刺激具有治疗脊髓损伤的潜力，但其受到感染风险和需要后续手术以移除拴系的电接口的阻碍，从而严重限制了其有效性和临床适用性。为此，作者提出了一种利用导电压电水凝胶系统在组织工程应用中进行体内电刺激修复脊髓损伤的新策略，构建了一种负载BaTiO3@PDA@PPy纳米颗粒和吡仑帕奈（PER）的丝素蛋白（SF）导电压电水凝胶（SFBP/PER），该水凝胶具有超声触发无线电刺激功能和满足脊髓损伤再生的电导率。建立完整的SD大鼠脊髓损伤横截面模型后，SFBP/PER水凝胶在损伤部位直接交联，有助于跨脊髓桥接。体内实验表明，SFBP/PER水凝胶通过减轻氧化应激、细胞凋亡和炎症、减少病变空洞、增强髓鞘再生和促进功能神经元再生，显着增强脊髓损伤大鼠的恢复。

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文献3：功能导电水凝胶通过免疫调节和增强神经元分化修复脊髓损伤

期刊及发表时间：Advanced Materials (IF 27.4) 2024-02-02

主要内容：脊髓损伤后，内源性神经干细胞会分化成神经胶质细胞，形成神经胶质瘢痕，抑制神经轴突的再生，且神经电信号传输的中断进一步阻碍了脊髓损伤（SCI）后神经功能的恢复。基于电磁感应原理，该团队研究设计了一种由黑磷纳米片（BP）、壳聚糖（CS）和丝素蛋白（SF）组成的具有导电和非侵入性产电功能的可注射水凝胶，在旋转磁场下产生1.3 μA的电流。通过微创注射，水凝胶渗透到SCI的病变中心，在受损组织短距离周围产生均匀的电信号，有效促进脊髓受损后的功能恢复。作者研究了其在完全横断的脊髓损伤模型中，将BP@Hydrogel注射到损伤中心，结合旋转磁场，通过缓解炎症和促进内源性神经干细胞形成功能性神经元和突触来引发行为和电生理恢复。

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文献4：可生物降解的导电水凝胶产生磁场驱动的无线电刺激增强脊髓损伤修复

期刊及发表时间：Nano Energy (IF 16.8) 2024-08-14

主要内容：电刺激（ES）在组织修复方面具有广阔的应用前景，但当前的ES技术通常需要穿过组织的布线和外部电源。为了探索无线ES技术，作者开发了一种可注射、可生物降解的导电水凝胶支架，它可以通过电磁感应效应提供简便的原位ES，并展示了其在脊髓损伤修复中的成功应用。该导电水凝胶由透明质酸（HA）和锗磷（GeP3）纳米片构成，GeP3纳米片作为可注射HA水凝胶中的可生物降解导电填料，表现出优异的生物相容性和抗氧化性能。在脊髓损伤大鼠的完全横断模型中，对植入的HA/GeP3水凝胶支架施加交变磁场时，观察到运动功能的显着恢复。免疫组织化学和分子机制研究表明，具有交变磁场驱动电刺激能力的HA/GeP3水凝胶通过激活钙通道和下游PI3K/AKT信号通路有效促进血管生成、髓鞘再生和轴突再生。

图4 一种基于可生物降解导电HA/GeP3的无线电刺激水凝胶增强脊髓修复

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文献5：神经自适应电刺激器通过增强线粒体运输促进神经再生

期刊及发表时间：Bioactive Materials (IF 18.0) 2024-05-24

主要内容：在神经再生领域，大段外周神经缺损的修复始终是一项亟待解决的难题。然而，供体来源的有限性和潜在的神经瘤形成风险，使其应用受到限制。近期，该团队设计了一种神经自适应无线电子神经刺激器（SNGC-WES），基于水响应自卷曲蚕丝膜，兼具良好的降解性和生物相容性。自卷曲蚕丝膜为双层结构，这种独特的设计使刺激器能够自适应地紧密包裹在神经周围，有效解决了导管内壁电极制备的技术难题，同时避免了材料在水中膨胀导致的电极损坏。实验证明，该电子刺激器在恢复大鼠10 mm坐骨神经缺损方面的效果与自体移植相当。其潜在机制在于，电刺激能够显著促进线粒体沿轴突的正向运输，以匹配神经残端在修复过程中的能量需求。

图5 SNGC-WES的设计及其促进坐骨神经修复的机制

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文献6：超声电刺激协同纳米贴片促进周围神经修复

期刊及发表时间：Advanced Functional Materials (IF 18.5) 2024-08-03

主要内容：低强度脉冲超声（LIPUS）和电刺激（ES）是促进神经修复的有效方法。然而，ES通常需要植入电极和电源供应，这对未来的应用程序来说是个不便。在这里，作者团队开发了一种纳米贴片，它像创可贴一样轻松地附着于受损的神经纤维。通过低强度脉冲超声的辅助，纳米贴片所吸收的机械力会转化为微电流，从而刺激神经并促进损伤的修复。该纳米贴片由一个定向的钛酸钡（BTO）掺杂的聚己内酯（PCL）纳米纤维膜用于发电，以及一层掺杂氧化石墨烯（GO）的明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）用于神经交互。在由周围神经损伤引起的勃起功能障碍的大鼠模型中，在超声波的辅助下，纳米贴片显著促进海绵体神经的修复，改善组织结构和勃起功能，以及提高了雌鼠的受孕率。

图6 自供能创可贴型BTO@PCL/GO@GelMA纳米贴片用于周围神经电刺激修复的仿生应用及其作用原理示意图

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文献7：超声波响应性对齐压电纳米纤维衍生的水凝胶导管用于周围神经再生

期刊及发表时间：Advanced Materials (IF 27.4) 2024-05-14

主要内容：神经引导导管（NGC）被认为是周围神经再生的有前途的治疗策略和前沿趋势，但其治疗效果因缺乏有效的物理化学线索和可控的药物输送而受到限制。因此，该团队巧妙设计了一种具有超声触发的电刺激和可控药物释放的新型排列压电纳米纤维衍生的水凝胶NGC，用于修复周围神经损伤。该复合体系通过超声触发的无线电刺激诱导神经元定向延伸并促进神经突生长，还可以通过超声触发加热下的水凝胶收缩来实现可控的神经生长因子释放。研究发现，多功能神经导管的取向性拓扑结构以及在超声波刺激下产生的局部电信号和释放的生物活性药物，能够促进神经细胞生长分化和轴突定向伸长，在坐骨神经损伤治疗中显著促进神经结构重建和功能恢复。

图7 超声波响应性对齐压电纳米纤维衍生的水凝胶导管用于周围神经再生示意图

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文献8：用于增强神经发生的环形导电水凝胶介导的无线电电刺激

期刊及发表时间：Advanced Healthcare Materials (IF 10.0) 2024-05-23

主要内容：电刺激（ES）在治疗各种神经系统疾病中具有调节神经元分化的显着能力。然而，连接刺激电极的有线设备和软组织之间的机械不匹配限制了它们的运动，限制了它们的临床应用。在此，作者制造了一种基于环形明胶甲基丙烯酸酯-聚苯胺（Gel/Pani）水凝胶的柔性可植入无线ES响应电极，并将其用作次级线圈，在初级线圈存在的情况下通过电磁感应实现无线ES。Gel/Pani水凝胶表现出良好的生物相容性、生物降解性、导电性和抗压性。凝胶/帕尼导电水凝胶（AECH）被植入缺血性中风大鼠体内，结果表明AECH介导的无线ES通过激活内源性神经显着改善脑损伤和神经功能。

图8 环形导电水凝胶介导的无线电电刺激用于增强神经发生示意图

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文献9：用于慢性神经调节的高度稳定、可注射、导电水凝胶

期刊及发表时间：Nature Communications (IF 14.7) 2024-09-12

主要内容：电疗法通过选择性调节靶器官附近的周围神经，有望用于治疗难治性疾病。然而，这些神经的小尺寸和脆弱的性质在简化固定和稳定神经电极的电耦合界面方面提出了挑战。基于此，该研究使用可注射的生物粘合剂水凝胶生物电子学构建了精细周围神经的稳健神经接口。通过在网络形成过程中加入多功能分子调节剂，通过微调反应动力学和导电网络内的多尺度相互作用来优化水凝胶的可注射性和导电性。同时，在不影响其可注射性的情况下，实现了水凝胶的机械和电气稳定性。在雄性大鼠心肌梗死模型中，最小的组织损伤以及低而稳定的可注射神经界面阻抗使慢性迷走神经调节成为可能。