摘要：霍奇金淋巴瘤（HL）是一种相对少见但独特的淋巴瘤类型，其在全球范围内的发病呈现出一定的年龄和地域特征。在我国，HL好发于男性以及青壮年，中位发病年龄约为30岁 ，而欧美国家发病年龄呈双峰分布，分别在15 - 30岁的青壮年和55岁以上。HL起源于淋巴结，主要病

霍奇金淋巴瘤（HL）是一种相对少见但独特的淋巴瘤类型，其在全球范围内的发病呈现出一定的年龄和地域特征。在我国，HL好发于男性以及青壮年，中位发病年龄约为30岁 ，而欧美国家发病年龄呈双峰分布，分别在15 - 30岁的青壮年和55岁以上。HL起源于淋巴结，主要病因虽尚未完全明确，但普遍认为与遗传、免疫异常及病毒感染等因素密切相关。其典型的临床表现包括无痛性淋巴结肿大，常见于颈部、锁骨上区，也可出现在腋下、腹股沟等部位，肿大淋巴结质地坚韧 ，可活动或互相粘连；同时，患者还可能伴有发热、盗汗、体重减轻等全身症状，部分患者会出现皮肤瘙痒以及局部压迫症状。由于HL的预后与疾病分期、亚型及治疗方案紧密相关，因此，早期发现与治疗对于改善患者的预后显得尤为关键。

化疗方案的持续优化

化疗始终是霍奇金淋巴瘤治疗的核心组成部分，在过去的几十年中，化疗方案经历了显著的变革与发展。自20世纪60年代起，MOPP（氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、强的松）方案成为治疗HL的重要手段，它首次证明了化疗能够治愈晚期HL患者，极大地推动了内科肿瘤学的发展。然而，MOPP方案存在着较高的毒性和致癌性，对患者的生育力也会产生严重影响。

随后，ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）方案应运而生，与MOPP方案相比，ABVD方案展现出更低的毒性和致癌性，对生育力的影响也更小，逐渐成为治疗HL的标准方案。目前，ABVD方案仍然是晚期HL的标准治疗选择，能够使60% - 70%的晚期患者获得治愈。

为了进一步提升治疗效果，德国霍奇金研究组开发了BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、强的松）方案，该方案在晚期HL的治疗中取得了令人瞩目的疗效。在一项随机分组研究中，大剂量的BEACOPP方案与标准COPP/ABVD方案相比较，2年无进展生存率（FFS）分别达到了89%和70% 。不过，高剂量BEACOPP方案也伴随着明显的副作用，几乎所有患者都会出现不孕、不育症，并且与继发急性白血病的高发病率相关。因此，目前有研究致力于通过减少化疗周期来降低BEACOPP方案的毒性，期望在保证疗效的同时，减轻患者的痛苦。

斯坦福大学提出的Stanford V方案（多柔比星、长春新碱、氮芥、长春碱、博来霉素、依托泊苷、强的松），化疗每周1次，共12周，采用骨髓抑制药物与非骨髓抑制药物交替应用的方式。在Stanford V方案中，阿霉素及博莱霉素的累积总量分别仅为6周期ABVD方案的50%和25% ，大大降低了药物的累积毒性。对于Ⅱ期大纵隔肿块病人，采用Stanford V方案化疗加累及野放疗（IFRT），5年无复发生存率（FFS）高达96%。大组协作研究对Ⅰ、Ⅱ期高危（大肿块）和Ⅲ、Ⅳ期低危HD病人进行ABVD方案与Stanford V方案的临床疗效比较，结果显示两个方案均适用于该组患者，医生可根据患者的具体情况任选其一。

免疫治疗的异军突起

近年来，免疫治疗在霍奇金淋巴瘤的治疗领域取得了重大突破，为患者带来了新的希望。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，彻底改变了复发和难治性霍奇金淋巴瘤（r/r HL）的治疗格局。ICIs能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞。其中，PD - 1抑制剂如纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）已被批准用于r/r HL的治疗 ，在临床实践中展现出了显著的疗效。

2023年6月，一项针对新诊断霍奇金淋巴瘤患者的随机Ⅲ期临床试验结果公布，该研究发现，在化疗中加入纳武利尤单抗与当前标准治疗（维布妥昔单抗联合化疗）相比，能够取得更好的治疗效果。尽管目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南尚未将这一结果纳入标准一线治疗方案，但随着随访时间的延长，如果该结果能够得到进一步证实，指南很可能会做出相应的调整。有专家预测，在未来一两年内，许多患者在初始治疗中就可能会接受抗PD - 1治疗。

对于首次复发但不愿接受干细胞移植的患者，达纳 - 法伯癌症研究所开展了一项Ⅱ期临床试验，该试验将维布妥昔单抗与抗PD - 1检查点抑制剂纳武利尤单抗联合使用 ，旨在探索是否能够在不进行干细胞移植的情况下治愈部分患者。该试验对于年龄较大（如60岁以上）、因担心干细胞移植潜在严重副作用而不愿接受移植的患者，以及希望避免或延迟移植的患者来说，具有极大的吸引力。

针对已经接受过抗PD - 1治疗并复发的患者，目前有多项临床试验正在探索不同免疫检查点抑制剂的联合应用。霍奇金淋巴瘤细胞除了利用PD - 1检查点逃避免疫系统的攻击外，还会利用T细胞上的CTLA - 4和TIM - 3检查点，以及巨噬细胞上的CD47检查点。达纳 - 法伯癌症研究所正在开展三项临床试验，研究联合使用免疫检查点抑制剂以多种方式解除免疫系统抑制的有效性。例如，一项Ⅱ期研究探索抗CD - 47药物马格利单抗（magrolimab）与PD - 1抑制剂帕博利珠单抗联合用于霍奇金淋巴瘤患者的疗效；一项Ⅰ/Ⅱ期试验研究一种新型双特异性抗体同时阻断PD - 1和TIM - 3检查点在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性；还有一项Ⅱ期试验研究伊匹木单抗（ipilimumab，一种抗CTLA - 4免疫检查点抑制剂）联合或不联合纳武利尤单抗在复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中的疗效。这些临床试验为复发或难治性患者提供了更多的治疗选择和希望。

靶向治疗的精准出击

靶向治疗作为一种高度精准的治疗方式，能够特异性地作用于肿瘤细胞的特定分子靶点，在霍奇金淋巴瘤的治疗中也发挥着越来越重要的作用。其中，抗CD30抗体与抗微管药物的免疫交联物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）是靶向治疗领域的重要突破。

CD30在经典型霍奇金淋巴瘤细胞表面高度表达，使得BV能够精准地识别并结合肿瘤细胞，发挥强大的抗肿瘤作用。BV不仅在复发和难治性患者中展现出一定的疗效，而且在一线治疗中也显示出了巨大的潜力。目前，有试验正在探索将BV用于高剂量治疗和自体造血干细胞移植后的维持治疗，以及在晚期HL的ABVD方案治疗中替代博来霉素 ，以进一步优化治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。此外，研究发现，BV单药治疗也有可能治愈早期HL，为早期患者提供了更为简洁有效的治疗选择。

除了BV，还有一些其他的靶向药物正在研究之中，如组蛋白去乙酰化抑制剂、苯达莫司汀、依维莫司、来那度胺等 。这些药物通过作用于不同的分子靶点，干扰肿瘤细胞的生长、增殖和存活信号通路，为霍奇金淋巴瘤的治疗提供了更多的思路和选择。随着对肿瘤生物学机制的深入理解和研究技术的不断进步，相信未来会有更多有效的靶向药物问世，为患者带来更好的治疗效果。

造血干细胞移植的巩固作用

对于复发和难治性霍奇金淋巴瘤患者，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）是一种重要的挽救性治疗手段。ASCT的原理是先采集患者自身的造血干细胞并进行冻存，然后给予患者大剂量的化疗，以最大限度地清除体内的肿瘤细胞 。由于大剂量化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对骨髓造血功能造成严重的抑制，因此在化疗结束后，将冻存的造血干细胞回输到患者体内，帮助患者重建造血和免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。

临床研究表明，高剂量化疗联合ASCT可使45% - 50%的复发HL患者获得完全缓解，显著提高了患者的生存率。然而，ASCT并非适用于所有患者，它对患者的身体状况、年龄、疾病复发情况等都有一定的要求 。同时，ASCT也伴随着一些风险和并发症，如感染、出血、移植物抗宿主病等，需要在治疗过程中进行密切的监测和管理。

近年来，为了进一步提高ASCT的疗效和安全性，研究人员不断探索新的预处理方案和移植技术。例如，优化化疗药物的组合和剂量，以增强对肿瘤细胞的杀伤作用，同时减少对正常组织的损伤；采用新型的免疫调节药物和支持治疗措施，降低移植后的并发症发生率，提高患者的耐受性和生存质量。此外，对于一些高危复发或难治性患者，异基因造血干细胞移植也在一定程度上被考虑作为治疗选择，但由于其较高的移植物抗宿主病风险和相关死亡率，需要严格评估患者的适应症和风险收益比。

放疗技术的革新升级

放疗在霍奇金淋巴瘤的治疗中一直占据着重要的地位，尤其是对于早期患者。随着放射技术的不断发展，放疗的精准性和疗效得到了显著提升，同时也最大限度地减少了对周围正常组织的损伤。

早期的放疗主要采用扩大野放疗，虽然能够有效地控制肿瘤，但由于照射范围广泛，导致患者出现较高的远期并发症，如第二肿瘤的发生以及心脏放射性损伤相关死亡等。为了降低这些风险，近年来放疗技术逐渐向累及野放疗（IFRT）和受累淋巴结区放疗（INRT）转变。IFRT和INRT通过精确的影像学定位，仅对受累的淋巴结区域进行照射，大大缩小了照射范围，减少了对正常组织的辐射剂量，从而降低了远期并发症的发生率 。

同时，先进的放疗技术如调强放疗（IMRT）和质子放疗的应用，进一步提高了放疗的精准度。IMRT能够根据肿瘤的形状和位置，精确地调整辐射剂量的分布，使肿瘤部位接受足够的照射剂量，同时最大限度地减少对周围正常组织的照射；质子放疗则利用质子束的独特物理特性，在到达肿瘤部位时释放出最大能量，而在肿瘤前方和后方的正常组织中剂量迅速下降，从而更有效地保护正常组织，减少放疗相关的副作用。

在放疗与化疗的联合应用方面，目前的研究主要集中在如何优化联合治疗的顺序、剂量和时机，以达到最佳的治疗效果。例如，对于早期低危患者，研究探索限定周期化疗（3 - 4个周期）后给予IFRT的治疗模式，以减轻单独长期化疗和单独大面积放疗的长期并发症。对于早期高危患者，标准治疗是4 - 6个周期ABVD化疗后给予IFRT，但需要注意放疗与化疗药物对心肺的毒性叠加问题。对于晚期患者，通常以化疗为主，放疗则主要用于局部残留病灶的巩固治疗。

霍奇金淋巴瘤的治疗在近年来取得了令人瞩目的进展，化疗、免疫治疗、靶向治疗、造血干细胞移植和放疗等多种治疗手段的不断创新和优化，为患者带来了更多的生存希望和更好的生活质量。然而，尽管我们已经取得了很大的进步，但仍有部分患者面临着复发和难治的困境，需要进一步深入研究霍奇金淋巴瘤的发病机制和耐药机制，开发更加有效的治疗药物和方案。同时，加强多学科协作，根据患者的具体情况制定个体化的综合治疗策略，也是未来提高霍奇金淋巴瘤治疗水平的关键方向。相信随着医学科技的不断发展，我们将在霍奇金淋巴瘤的治疗领域取得更加辉煌的成就，为患者带来更多的福音。

来源：癌症放疗患者之舵