摘要：随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）、单克隆抗体等药物的相继出现，MM患者的总生存期（OS）不断得到改善，但MM仍无法治愈，面临反复复发的风险，并影响患者的生存和生活质量。靶向BCMA CAR-T如伊基奥仑赛可有效治疗复发难治性MM（RRMM）
导读
1，随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）、单克隆抗体等药物的相继出现，MM患者的总生存期（OS）不断得到改善，但MM仍无法治愈，面临反复复发的风险，并影响患者的生存和生活质量。靶向BCMA CAR-T如伊基奥仑赛可有效治疗复发难治性MM（RRMM）患者，安全性良好，有望为RRMM提供新治疗选择。本期邀请中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张帅帅教授分享一例接受伊基奥仑赛治疗的高危RRMM患者的诊疗经过，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授对病例进行点评。一般情况：
患者，男，58岁。
现病史：患者以“诊治多发性骨髓瘤6年余”为主诉入院，入院诊断为多发性骨髓瘤复发难治，轻度贫血貌，余未见异常。
入院检查：
血常规：RBC 3.01*10129血生化：ALT 7.27U/L，AST 7.04U/L，Cr 169.40μmol/L，TG 2.26mmol/L，维生素B122-微球蛋白 7.41 mg/L，LDH 120.73U/L。血清免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆IgA-κ成分。
血M蛋白：免疫球蛋白G 3.43g/L，免疫球蛋白A 18.30g/L，免疫球蛋白M 0.10g/L，轻链κ 1750.00mg/dL，轻链λ 127.00mg/dL，κ和λ轻链比值为13.78，游离κ轻链 919.76mg/L，游离κ和λ轻链比值为117.77。
尿免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆IgA-κ成分。
尿M蛋白：尿白蛋白为16.02%，尿γ球蛋白为83.98%，尿M片段1为83.98%。
乙型流感病毒：RNA阳性。
细胞形态学检验：骨髓涂片示三系增生，可见24%浆细胞骨髓象。外周血涂片中未见浆细胞。
骨髓活检（髂后）：异常浆细胞增生（约20%），散在及小片状分布。
流式检查：异常细胞群占有核细胞的27.21%。CD138、CD56、CD200强表达；CD81、cKappa表达；CD20部分表达，CD27、CD45、CD117弱表达。
FISH：t（4；14）阳性（66%），P53基因缺失阳性（42%），1q21扩增阳性（74%），部分细胞MYC基因信号为4个拷贝。
心超：主动脉瓣钙化，三尖瓣、二尖瓣、主动脉瓣少量反流，肺动脉收缩压估测值高（肺动脉收缩压35mmHg）。
胸部CT：1.两肺间质病变；2.心脏增大，动脉硬化；3.两侧胸腔积液；4.胸廓诸骨多发骨质破坏。
全身骨骼低剂量CT平扫：1.头颅、脊柱、胸廓、盆腔、两侧肱骨、股骨诸骨改变，考虑符合多发性骨髓瘤；两侧肱骨、股骨髓腔多发软组织密度影；2.颈椎、胸椎、腰椎骨质增生；3.两侧胸腔积液；4.两侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎。
全身MRI检查：1.胸骨结节样DWI高信号影；多发颈椎、胸椎、腰椎压缩性骨折；2.全身小淋巴结；3.两侧胸腔积液；4.两侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎。
临床诊断
多发性骨髓瘤[IgA κ型，DS Ⅲ期，ISS Ⅲ期，R-ISS Ⅲ期，t（4；14）阳性，P53基因缺失阳性，1q21扩增阳性，多线复发难治]。
治疗经过
CAR-T 治疗经过
2024年2月，予卡非佐米和地塞米松（Kd）治疗。治疗期间患者出现发热且乙流RNA仍为阳性，给予抗病毒药物等治疗后体温恢复正常。
2024年2月18日，采集淋巴细胞以制备CAR-T细胞。
2024年2月，予卡非佐米、环磷酰胺和地塞米松（KCd）治疗。
2024年3月，予重组人粒细胞集落刺激因子动员。
2024年4月2日和3日，采集外周血干细胞，共采集到27.2*108/kg的单核细胞和1*106/kg CD34+细胞。
2024年4月10日，予氟达拉滨和环磷酰胺（FC）方案清淋。
2024年4月15日，回输伊基奥仑赛。回输后第9天，患者最高体温达39.9℃，考虑为1级细胞因子释放综合征（CRS），给予10mg地塞米松后，患者体温好转，并在CAR-T回输后第15天顺利地出院。
伊基奥仑赛回输后1个月，血常规示患者血象正常，M蛋白为0.06g/L，骨髓涂片中未见异常浆细胞，流式检查示异常浆细胞占有核细胞的0.0037%，髂后的骨髓活检示骨髓增生大致正常，疗效评估达CR。
张帅帅教授用药体会
本例患者经多线治疗后出现疾病进展，且伴多个细胞遗传学高危因素如P53基因缺失阳性，1q21扩增阳性和t（4；14）阳性。患者的入院检查提示肿瘤负荷较高，需接受联合治疗以降低肿瘤负荷。考虑到患者乙型流感病毒RNA阳性，遂在入院后先给予Kd方案，治疗过程中患者出现发热，在给予抗病毒治疗后体温好转。后续加用环磷酰胺以进一步降低患者的肿瘤负荷，但仍需给予更积极的治疗方案改善患者的生存。
考虑到患者为多药耐药并伴多个细胞遗传学高危因素，在前期治疗过程中反复出现周身不适，经多学科会诊后，可给予BCMA CAR-T（伊基奥仑赛）治疗，以改善患者的生存和生活质量。患者在Kd和KCd方案经治后M蛋白下降，疗效评估达CR。予FC方案清淋并回输CAR-T细胞。CAR-T回输后患者出现1级CRS，经对症治疗后好转，并在CAR-T回输后第15天顺利出院。伊基奥仑赛回输后1个月，患者的疗效评估达CR。该病例提示伊基奥仑赛可有效治疗高危RRMM，且安全性良好，为患者提供了新治疗选择。
安刚教授点评
随着新治疗方案的引入，MM患者的生存期得到显著延长，但仍有部分患者，总生存期不足2~3年，提示疾病侵袭性较强3。因此根据预后因素识别此类患者至关重要，其中遗传学高危因素如P53突变、t（4；14）和1q21是识别高危MM患者的决定性因素之一3。不同染色体和基因异常的发生和累积增加了MM患者不良结局的风险。而本例患者伴P53突变、t（4；14）和1q21扩增阳性，提示患者的预后较差，亟需新型药物治疗。
临床研究显示，相较标准治疗方案，CAR-T可显著降低伴4个高危细胞遗传学异常[del17p、t（4；14）、t（14；16）、1q获得/扩增]、至少伴2个高危细胞遗传学异常和1q获得/扩增阳性的RRMM患者疾病进展或死亡的风险4。真实世界研究显示，接受CAR-T治疗的高危患者的缓解深度与标危患者没有显著差异（P＞0.05）5。临床研究和真实世界研究均验证了CAR-T可有效治疗高危RRMM，为患者带来深度缓解，从而延长生存。
FUMANBA-1研究显示，伊基奥仑赛可加深RRMM的缓解，无CAR-T治疗史患者总缓解率达98.9%，≥CR率达82.4%6，治疗期间，仅1例患者发生≥3级CRS7。综合考量后，决定予伊基奥仑赛治疗，CAR-T回输后患者仅出现1级CRS，CAR-T回输后1个月疗效评估达CR，为高危RRMM患者带来希望之光。期待患者的长期随访结果，也希望能进一步优化以伊基奥仑赛等CAR-T治疗为基础的治疗策略，为更多MM患者带来持续的生存获益，并改善生活质量。安刚 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心负责人博士，主任医师，副教授，博士生导师，血液与健康全国重点实验室PI
主要学术任职：CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长；中国抗癌协会青年理事；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟秘书2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后以第一作者或通讯作者在 blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、American Journal of Hematology、blood advances等杂志发表SCI论文40余篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项；2020年度中国抗癌协会青年科学家奖
天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才
天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐
张帅帅 教授
中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心 主治医师
毕业于北京协和医学院，主持国家自然基金1项，北京协和创新基金1项
论文发表在leukemia等顶尖杂志
天津市131创新性人才培养工程后备人才
1.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会.中华血液学杂志,2022，43(12) : 979-985. 2.Li C, Zhou K, Hu Y, et al. JAMA Oncol. Published online November 7, 2024.3.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组,中国临床肿瘤学会多发性骨髓瘤专家委员会,中华血液学杂志,2024，45(05) : 430-435.4.San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. N Engl J Med. 2023;389(4):335-347.5.Hansen DK, Sidana S, Peres LC, et al. J Clin Oncol. 2023;41(11):2087-2097.6.Chunrui Li et al. 2023 ASH. Oral 761.7.Chunrui Li et al. 2023 IMS. Abstract P-290.编辑：Lesley
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