摘要：脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种由于脊髓前角α‑运动神经元退化变性，导致肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的常染色体隐性遗传性疾病，常伴有呼吸、消化和骨骼等多系统损害
一文汇总2024年度SMA诊疗新证据。
引言
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种由于脊髓前角α‑运动神经元退化变性，导致肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的常染色体隐性遗传性疾病，常伴有呼吸、消化和骨骼等多系统损害[1]。SMA可发生于各年龄段，其在婴幼儿中致死率高，而在成人和青少年SMA患者中致残率高，严重影响患者的生活质量，医疗负担沉重。近年来，疾病修正治疗（DMT）药物的研发获批上市开启了SMA精准治疗新时代，围绕SMA开展的筛查、诊疗、管理等全周期相关研究正如火如荼地开展。2024年已近尾声，在过去的一年中SMA领域有哪些新发现与进展？让我们来一睹为快吧！
01
疾病自然史研究进展■2型和3型SMA的长期自然史：一项基于HFMSE进行的4年国际研究[2]一项为期4年的国际多中心（比利时、意大利、西班牙、美国、英国）研究基于前瞻性收集数据，分析了2型和3型SMA患者的Hammersmith功能运动量表扩展（HFMSE）纵向变化，并评估了HFMSE变化与基线年龄、性别、运动功能、SMN2拷贝数等变量的关联。结果显示，2型和3型SMA患者的HFMSE评分随时间显著降低，在2型 SMA （n=226）和3型SMA（n=162）中4年平均变化分别为-2.20分和-2.75分，其中患者基线年龄和基线运动功能影响HFMSE评分变化幅度，2型SMA在5~14岁可坐者中平均变化值最大，达-5.2分，3型SMA在7~15岁可走者中平均变化最大，达-5.5分，在7岁以下和15岁以上的SMA IIIa型亚组中平均变化最小。该研究结果提示仍需定义更小亚组SMA患者的疾病进展模式，有助于更加精准地评估DMT疗效。
近年来，DMT药物的出现改写了SMA的疾病自然进程。随着DMT药物进入临床，不仅仅是1型，其他各型SMA患者越来越广泛接受治疗，因此SMA疾病自然史数据越来越难以获取，可能会导致今后开展临床研究时，由于缺乏长期自然史数据进行比较，难以解释DMT对这类患者的长期疗效。本项研究首次提供了使用HFMSE评估未经治疗的 SMA 2型和3型患者的4年纵向数据，不仅强调了在解释疗效数据中考虑年龄和基线功能等变量的临床意义，还描述了SMA不同年龄和功能亚组的长期变化，提供了可用于未来比较的参考数据，有助于解释长期临床试验结果和真实世界数据。
02
■肌肉超声联合床边血浆SMN检测助力SMA早期筛查和监测针对可疑SMA开展广泛筛查有利于及早发现更多患者并开展早期干预，理想的筛查手段应具备高效、无创等特点。在2024年3月召开的第4届SMA EUROPE大会上，一项横断面、前瞻性、为期6个月的队列研究，纳入49例基因确诊的SMA患者，旨在优化血浆SMN分析和肌肉超声在SMA患者筛查和监测中的应用[3]。结果显示：快速SMN检测仪检测的血浆SMN水平与免疫印迹结果高度一致（kappa=0.82）；
肌肉超声联合临床评分和血浆SMN检测筛查SMA的敏感性为93%（95%CI: 90%～96%），特异性为91%（95%CI: 90%～92%）；
在6个月的临床监测中，肌肉超声回声强度、SMN蛋白水平与临床评分之间存在中度相关性（r = 0.78）。
该研究提示，肌肉超声与床边快速血浆SMN检测联合使用，可成为筛查和监测SMA患者有效且无创的方法，尤其对于资源有限、无法进行基因筛查与检测的地区可能具备较大应用前景。
今年年初，首都儿科研究所遗传室宋昉教授团队发布了一项有关应用基因测序进行SMA筛查与诊断的研究数据[4]。该研究对来自67个家系的202个样本进行三代单分子实时测序技术（LRS）检测，并与SMA传统方法检测结果进行比较。结果提示，LRS对SMN1和SMN2 拷贝数检测的准确率可达100%（202/202）和99.5%（201/202）。不仅如此，该方法还可对基因序列和结构变异进行分析，除了常见的1+0携带者外，LRS可对SMN1 1+1d和2+0进行全面的携带者筛查。该项研究在团队十余年积累的SMA基因数据库的基础上，建立和改进了LRS，使SMA疾病的遗传检测能力得到全面提升，实现了对各种SMA基因型的精准分析，包括SMN1和SMN2基因拷贝数、基因序列和结构变异，并能发现2+0携带者。该研究报道了迄今为止最丰富的SMN1变异图谱，将助力推进SMA患者诊断、新生儿筛查和携带者筛查。
03
儿童饮食活动量表（Children's Eating and Drinking Activity Scale，CEDAS）是为了弥补儿科个体有效性的差距而开发的量表，现逐渐应用于临床[6]。在2024年10月召开的第29届世界肌肉学会（WMS）国际年会上，一项研究采用CEDAS评估了FIREFISH研究中接受利司扑兰治疗的1型SMA患者的喂养和吞咽功能[5]。CEDAS分为1～6分，评分越低，提示延髓功能越差。表1 CEDAS量表[6]结果显示：
经过2年的利司扑兰治疗，大多数1型SMA患者的喂养和吞咽功能得到维持或提升，83%（48/58）患者可以经口进食，71%（41/58）患者能够完全经口进食（CEDAS 评分≥4分），12%（7/58）患者采用经口和经管混合进食（CEDAS 评分2或3分），7%（4/58）患者完全经管进食（CEDAS评分1分）；
在评分变化方面，48%（28/58）患者CEDAS评分保持稳定，16%（9/58）患者 CEDAS评分改善。CEDAS评分越高的患者，呼吸相关住院时间越短，提示这部分患者延髓功能保持稳定。
该项FIREFISH研究事后分析结果提示CEDAS评分与经利司扑兰治疗后的1型SMA患者喂养结局之间存在很强的相关性。
[7]独立执行日常生活活动能力（ADL）是SMA患者健康相关生活质量的关键决定因素，患者报告结局（PRO）的评估是探索最佳疾病诊疗策略的工具之一，能够多维度衡量药物治疗等对生活质量的影响，也能为SMA患者的预期管理提供现实的参考。在真实世界中，患者越来越多地参与到临床决策中。
修订版汉默史密斯量表（RHS）是临床医生报告的运动功能测试，2024年Cure SMA大会上公布的一项在线调查研究旨在从患者和照料者角度定性RHS有意义的变化[7]。该研究共纳入37名受试者，包括21名患者和16名照料者，最终共有35名受试者完成了2轮访谈。从结果来看，所有受试者（35/35,100%）均认为RHS总评分维持1年是重要且有意义的结果，1年内RHS总分变化1分对大多数可行走和不可行走患者来说都是有意义的。访谈结束后进一步开展了更大规模的在线调查，其结果支持第1轮和第2轮访谈结果。大多数受访者均认为，无论是否处于可行走状态，RHS总分维持（106/114，93%）和微小改善（110/114，96%）是重要的。该结果在另一项来自克罗地亚的真实世界研究中得到证实，该研究共纳入31 例 2～3 型成人SMA患者，患者均接受利司扑兰治疗，其中6例3型患者接受了RHS评估，其RHS平均分值相较基线增加了2.67分（SD=3.45）。而该研究中所有患者均报告了生活质量的改善，包括日常活动能力、独立性增加、人际关系和自我形象的改善等[8]。上述研究结果表明，1年内RHS的微小改善对其生活质量都是有意义且十分重要的，在临床应用中或可将其作为利司扑兰治疗SMA患者时的病情与疗效评估手段。04
SMA治疗进展
■利司扑兰FIREFISH研究5年随访数据公布：81%的患儿实现无事件生存，不良事件发生率/住院率逐年下降[9]
在2024年6月的Cure SMA大会上公布了利司扑兰FIREFISH研究5年随访结果。FIREFISH是一项为期5年的开放标签、多中心研究，旨在评估利司扑兰在1-7月龄1型SMA患儿中的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学，完整地包括了为时2年的剂量探索阶段（n=21）和确定剂量下评估疗效和安全性（n=41）阶段，治疗2年后进入为时3年的开放扩展期，最终共49例儿童患者完成了5年的随访。
结果显示，利司扑兰治疗5年，在生存率方面，1型SMA患儿无事件生存时间相比自然史获得极大提高，91%患儿存活，81%患儿无事件生存，且每年需住院治疗的患儿例数持续降低；在运动功能方面，大部分患儿能达到/维持头部控制、翻身、独坐、站立、行走这些未经治疗下无法达到的运动里程碑，并且96%患儿保留吞咽功能，91%患儿可实现经口喂养；在安全性方面，持续治疗5年的过程中未发生可导致停药的不良事件（AE），并且AE、严重AE和感染率也持续下降。该研究结果表明，对于1型SMA患儿来说，利司扑兰疗效肯定，并且安全性可靠，耐受性良好。
对于SMA患者，症状前诊断并治疗优于症状后治疗。RAINBOWFISH是一项开放标签、单臂、多中心研究，评估了症状前SMA患者（n=26）在六周龄前启动利司扑兰治疗的有效性和安全性，今年WMS大会上公布了RAINBOWFISH的2年研究数据。结果显示，接受利司扑兰治疗2年后，大多数患者达到了关键的运动里程碑，并且没有出现导致退出研究或停止治疗的死亡或不良事件（AEs）。
所有SMN2拷贝数≥3的患者（n=18），均在贝利婴幼儿发展量表第三版（BSID-III）和汉默史密斯婴儿神经检查模块2（HINE-2）的评估中达到了站立和行走的里程碑（100%）；
所有SMN2拷贝数为2的患儿（n=5）均能独坐（100%），大多数能够独站和行走（60%）；
所有患儿均能够吞咽和经口进食，且没有患儿需要永久通气。
在BSID-III认知量表的评估下表现出与未患SMA的儿童相符的认知能力。
该研究结果证实，早期利司扑兰干预为症状前SMA患者带来有意义的生活改善，未来需与新生儿筛查结合，为更多患者带来良好预后。
■DEVOTE研究B部分和C部分数据公布：更高剂量诺西那生治疗SMA的最终结局如何？[11]诺西那生对不同分型的SMA均展现出具有临床意义且持久的疗效，经过10余年的研究，12/12 mg剂量方案的安全性特征已得到证实。DEVOTE研究是一项分为A、B、C三个部分的全球性Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在评价鞘内注射50/28 mg诺西那生的疗效、安全性、耐受性以及药代动力学（PK）特性，今年WMS大会上公布了DEVOTE研究B部分及C部分研究结果，其中未经治疗的婴儿型和迟发型SMA受试者入组DEVOTE研究B部分，从12/12 mg方案转换而来的受试者入组C部分。
图2 DEVOTE研究设计
研究结果显示：
50/28 mg方案耐受性良好；
在B部分婴儿型患者中，在主要终点方面，治疗第183天时，50/28 mg组的CHOP-INTEND评分较基线增加了15.1分，而ENDEAR研究匹配的假操作对照组则降低了11.1分；在接受50/28 mg诺西那生的受试者中符合HINE-2应答者定义的受试者比例显著高于假操作对照组（58% vs. 0%；p 无事件生存方面，与假操作对照组和12/12 mg组相比，50/28 mg组发生死亡或永久性通气（EFS）的风险分别降低了67.8%和29.9%；在血浆NfL变化方面，第183天时，50/28 mg组的血浆NfL较基线降低了94%，而假操作对照组降低了30%，第64天时与12/12 mg组相比，50/28 mg组的血浆NfL降幅更大。
在B部分迟发型患者中，第302天时，50/28 mg组HFMSE评分的平均变化大于12/12 mg组，获得的改善大于CHERISH研究的匹配12/12 mg组和假操作对照组；50/28 mg组RULM评分的平均变化大于12/12 mg组，获得的改善大于CHERISH研究的匹配12/12 mg组和假操作对照组。在这部分患者中，与 12/12 mg组相比，50/28 mg组血浆NfL水平下降更快，第64天时的降幅更大。
在C部分由接受12/12 mg方案数年后转换为50/28 mg方案的受试者组成的多样化队列（4-65岁）中，观察到了HFMSE评分和RULM评分改善。
该研究结果提示，与12/12 mg方案相比，50/28 mg方案耐受性良好，安全性特征与12/12 mg方案基本一致；在第64天时，与12/12mg组相比，50/28mg组血浆NfL的降幅更大，但从第4个月开始, 两种剂量的NfL降低趋势几乎一致，表明该方案是否能减缓神经退行性变仍需要更长时间的研究证据支持。
今年10月，柳叶刀子刊《Lancet Reg Health Eur》（IF:13.6）发布了一项真实世界研究数据，该研究纳入德国、奥地利和瑞士 （D-A-CH地区） 29个专业神经肌肉中心接受Onasemnogene abeparvovec（OA）治疗的SMA患者，评估其接受OA治疗后的WHO 粗大运动里程碑、运动功能、营养和呼吸支持需求以及不良事件，同时分析潜在的预测因子，例如接受OA治疗的年龄、SMN2 拷贝数、既往治疗和症状状态[12]。该研究共纳入343名SMA 患者，最长随访43个月（平均13.8±9.5个月），接受OA治疗时平均年龄为14.0个月（范围0~90个月），79例（23%）患者在治疗时处于临床症状前期，172例（50%）患者此前接受过利司扑兰和/或诺西那生治疗。结果显示，患者功能性运动改善与接受OA治疗时年龄较低相关，6周以下时接受治疗、携带3个SMN2拷贝、治疗时处于临床症状前状态的患者群体运动结局最佳。治疗前接受其他药物治疗对疾病轨迹没有影响。在安全性方面，肝脏相关不良事件的发生频率在8个月以下显著降低。所有其他不良事件在所有年龄和体重组中均呈均匀分布。该研究队列代表了迄今为止最大的SMA国际队列，其与既往证据共同证实，接受OA治疗时患者越年轻，治疗结局越理想，症状前患者甚至可以获得与年龄相适应的运动里程碑，这也进一步强调了新生儿筛查的必要性。
05
■中国人群最大样本量见证，利司扑兰对不同分型SMA均具疗效及安全性[13]随着多学科管理的推广和DMT药物的应用，我国SMA患者迎来希望曙光，国内越来越多研究者开始关注中国SMA患者疾病特征及DMT的疗效与安全性。今年4月，山东大学附属儿童医院神经内科马凯教授报告了有关利司扑兰治疗中国SMA患者的真实世界数据，为利司扑兰应用于SMA的治疗提供了更丰富的科学依据。
该研究共纳入14例SMA患儿，除1例症状前患儿外，其余13例平均起病年龄为9月龄；14例SMA患儿接受利司扑兰治疗的平均年龄为19.5月龄。末次随访与首次给药时间间隔为20个月。运动评估结果表明，经利司扑兰治疗后，13例SMA患儿的运动功能改善具有临床意义，1例（例12）运动功能评分有提升，但改善尚不具临床意义。在不同分型方面，
4例1型SMA患儿（例 1、2、4、5）完成CHOP INTEND评估，评分较基线分别提升35分、19分、16分和17分。
4例2型SMA患儿（例8～11）完成汉默史密斯运动功能扩展量表（HFMSE）评估，评分较基线分别提升15分、5分、12分和14分。
2例3型SMA患儿（例12、13）完成6min步行试验（6MWT），步行距离较基线分别提升5米和235米，其中例12步行距离改善虽不具临床意义，但是家长主观报告患儿治疗后运动能力有持续缓慢进步，走路姿势改善，能完成下蹲起立动作。
该研究表明，中国不同临床亚型的SMA患儿长期接受利司扑兰治疗疗效显著，安全性良好，常见不良事件为呼吸道感染和皮肤颜色改变。
■洗脱期＜90d，利司扑兰同样维持良好安全性今年8月，浙江大学医学院附属儿童医院毛姗姗教授团队在《Muscle & Nerve》上发布了一项研究，表明在接受诺西那生治疗后90天的洗脱期内再接受利司扑兰治疗时安全性仍然良好[14]。该研究共纳入15例SMA患者，包括1例SMA 1型、12例SMA2型和2例SMA 3型。15例患者中分别有8例、2例、5例在最后一次注射诺西那生后30天及之内、31~60天、61~89天接受利司扑兰治疗，患者接受利司扑兰治疗的中位时长为86（范围36~89）天。在安全性结局方面，有4例患者发生了6例不良事件，包括1例皮疹、3例发热、1例呕吐和1例肺炎，除肺炎是严重不良事件外，其他所有不良事件均被认定为轻度不良事件。所有不良事件均未导致利司扑兰治疗中断或调整剂量，研究人员确定所有不良事件均与药物无关。在随访过程中，所有患者肝功能、肌酐和全血细胞计数均在正常范围内。该研究表明，在最后一剂诺西那生治疗后90天内接受利司扑兰治疗安全性良好，这一洗脱期比JEWELFISH研究中的更短，为利司扑兰在临床实践中的应用提供了数据支持。
06
SMA的修饰基因SMN2与SMN1基因高度同源，但只能表达少量功能性SMN蛋白，因此SMN2拷贝数与SMA表型严重程度呈负相关。1型SMA患者通常为2拷贝，2型患者多为3拷贝，3型患者为3~4拷贝，4型患者则＞4拷贝[1]。在《脊髓性肌萎缩症新生儿筛查专家共识（2023版）》中提到，SMN2基因拷贝数对确诊SMA新生儿的后续临床治疗有重要指导价值，因此筛查阳性新生儿的确诊试验应包含SMN2基因拷贝数信息[15]。而在一些国家/地区，国家卫生管理机构可能不支持治疗SMN2拷贝数为4且无症状的患者，5个或更多SMN2拷贝数的SMA患者可能不符合DMT的条件[16]，美国 SMA NBS 多学科工作组在2018年曾建议对诊断为SMA且≥4个SMN2拷贝数的儿童采用「观望」策略[17]但需要注意的是，SMN2拷贝数并不能完全预测表型严重程度。在德国的SMA新生儿筛查试点项目中，1例SMN2拷贝数为4的患儿在8个月大时出现SMA体征，父母注意到其腿部近端无力、无法跳跃，神经系统检查显示腿部近端无力、腱反射消失[18]，另有研究在3%～11%的4个SMN2拷贝患者中观察到中间SMA 2型表型在今年10月发布的《脊髓性肌萎缩症最佳实践更新 治疗注意事项的建议》中提到[16]，具有2个SMN2拷贝的SMA患者在极短时间内会发生快速、不可逆的运动神经元丢失，对其尽快展开DMT毋庸置疑。在症状出现前诊断出3或4个SMN2拷贝数的患者出现不可逆的运动神经元丢失和症状前，可能会经历较长但高度可变的时间，然而运动神经元的快速丢失发生在症状出现之前，因此对这部分患者的治疗仍然不能延迟。我国共识中写明，SMN2拷贝数为4的无症状SMA患儿（预测未来临床分型为 3或 4型），建议尽早启动疾病修正治疗[15]。在美国，大多数共识均声明SMN2拷贝数在4个及以内的新诊断SMA患者都需要尽快接受DMT。专家点评
近年来，随着 3 种DMT药物的获批上市，SMA的治疗及管理迎来了突破性进展，在促使诊治观念出现转变的同时，也开始面临着新的困难和挑战。2024年，SMA领域的专家学者们孜孜以求，不断探索SMA疾病诊治领域的新进展。作为一种罕见病，对SMA疾病自然史的深入研究和全面了解是认识SMA，并对其进行诊断、治疗以及开展药物研发的基础，但随着DMT越来越广泛应用至临床，疾病自然史数据获取难度加大，今年《Eur J Neurol》上发表的4年随访数据为今后SMA研究的开展提供了宝贵的参考资料。同样地，可改变自然病程的DMT药物还促使着SMA诊治观念的转变，目前认为症状前阶段是SMA的黄金治疗窗口，且启动DMT后仍需密切随访、观测以评估疗效，为治疗决策提供有价值的信息。在筛查、诊断与评估方面，今年国内外在优化基因检测、联合常规检查与生物标志物、引入新型评估量表上取得重要进展，同时随着个体化医学模式的发展和“以患者为中心”医疗理念的推动，患者报告结局（PRO）的重要性日益凸显，期待未来进一步促进PRO研究与临床应用的有机结合，更好地服务卫生决策。在治疗进展方面，利司扑兰FIREFISH研究5年长期治疗数据以及RAINBOWFISH研究2年数据的公布，不仅证实其在SMA长期治疗和症状前治疗中的可靠疗效与安全性，也为国内外临床实践提供了有利参考。从最新临床研究和真实世界数据来看，诺西那生更高剂量方案在改善临床疗效方面显示出积极趋势，尚需在未来进行长期观察，基因治疗的疗效结局则显示与治疗启动时间和患者基线状态密切相关，再次确证了新生儿筛查及早期干预的重要性。此外，既往对于≥4个SMN2拷贝数的SMA患者何时启动治疗仍具争议，但随着对疾病机制、临床表型的深入了解，目前已倾向于这类患者仍应尽早启动DMT。在我国，利司扑兰和诺西那生均已纳入国家医保目录，另一款AAV基因治疗药物也正于国内开展临床试验，随着多种疗法的出现，我国学者开始积极开展SMA注册登记研究和收集真实世界数据，目前证据表明利司扑兰在真实世界中对于不同分型的中国SMA患者以及转换治疗场景下仍保持良好疗效与安全性，相信未来更多可靠数据的积累，将为中国SMA队列研究、真实世界研究、流行病学以及健康经济学研究奠定基础，助力探寻和改进中国SMA患者诊疗现状和痛点。仅供医疗卫生专业人士参考，不得转发或分享非医疗卫生专业人士。不得用于推广目的。
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
来源：医学界神经频道
