摘要：二十多年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在肺癌靶向治疗的征途上从未停歇，尤其是步入第三代EGFR-TKI的探索后，多款新药陆续问世，为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗添砖加瓦
// 前 言 //
二十多年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在肺癌靶向治疗的征途上从未停歇，尤其是步入第三代EGFR-TKI的探索后，多款新药陆续问世，为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗添砖加瓦[1]。其中，三代EGFR-TKI的新成员利厄替尼继2025年1月16日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往EGFR-TKI经治的EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者的治疗后，于2025年4月22日获批EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC一线治疗适应证。在前期内容中已为大家详细解析了三代EGFR-TKI在结构修饰与活性代谢产物方面的关键差异，本期内容特邀南昌大学第一附属医院孙龙华教授从分子设计的视角，继续深入解读利厄替尼的结构革新、构象稳定性与治疗潜力，助力临床更好理解其抗肿瘤活性背后的理性设计。锚定萘胺结构，解析三代EGFR-TKI利厄替尼的构象稳定优势
从药物的研发轨迹来看，第三代EGFR-TKI在分子设计上从吲哚结构的基础框架出发，逐步向结构修饰与构象优化演进。大多数三代EGFR-TKI以奥希替尼为原型，对吲哚环、苯环、连接基团等关键位点修饰，如阿美替尼对吲哚环进行小分子取代、伏美替尼引入含氟基团取代苯环上的甲氧基等，最终形成了多款结构多样的三代药物[2-3]。
在三代EGFR-TKI的研发浪潮中，利厄替尼的出现突破了传统吲哚修饰的路径依赖，推动了分子设计的精准化探索。具体而言，利厄替尼不仅保留了2-氨基嘧啶和丙烯酰胺这一核心药效结构，同时引入了萘胺基团和氯原子。萘胺结构是一种双环芳香胺结构，其基本形式为两个苯环并联形成的萘环上连接一个氨基（-NH₂），萘胺及其衍生物在抗肿瘤药物的分子设计中具有重要价值。研究显示，利厄替尼的2-氨基嘧啶母核与铰链区Met793残基形成两个氢键，其丙烯酰胺基团与ATP结合口袋内的C797残基形成共价键。C5位氯取代基指向看门Met790残基，而2,4-二取代嘧啶母核呈现U型构象，氨基部分朝向溶剂暴露区的开放空间（图1）[4]。值得注意的是，氯原子的引入不仅通过空间位阻效应稳定了分子构象，还提高了脂溶性，有助于药物穿透血脑屏障（BBB），增强中枢神经系统（CNS）活性。另外，其与Met790残基之间可形成有利的疏水相互作用，提高药物在靶点结合口袋中的亲和力。这一设计在保证高选择性的同时，也为利厄替尼在脑转移控制中的优异表现奠定了坚实基础。
图1.利厄替尼的分子结构
更重要的是，在利厄替尼中，萘胺结构作为一种双环芳香胺，具有更大的刚性和空间位阻，其邻位氯原子可进一步限制分子的旋转自由度，从而锁定构象[4]。这使得利厄替尼在结合EGFR T790M突变位点时无需经历过构象调整，即可实现稳定、高效的不可逆结合。这一分子层面的结构优势，在体外药效学数据中也得到了验证。研究显示，利厄替尼抑制EGFR L858R/T790M、EGFR T790M及EGFR Ex19del等突变型细胞系的IC50值分别为0.3nM、0.5nM和0.5nM，均处于较低水平，提示其在突变靶点上的结合力更强，且在高选择性与低毒性之间实现了更佳平衡[4]。利厄替尼在结构设计上的这些差异化特征，不仅赋予其更强的靶点结合能力，也为其良好的抗肿瘤活性和血脑屏障穿透能力奠定了分子基础，成为当前EGFR突变晚期NSCLC治疗领域中极具潜力的“精准武器”。III期ASK-LC-120067-F-III研究显示[5]，相较于吉非替尼，利厄替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的中位无进展生存期（PFS）显著延长（20.7个月vs 9.7个月，HR=0.44，95%CI 0.34-0.58，P值得一提的是，继2025年1月16日利厄替尼被NMPA批准用于EGFR T790M突变阳性NSCLC患者后，仅时隔不到四个月，利厄替尼又快速获批用于EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的一线治疗，彰显了利厄替尼在EGFR突变NSCLC临床管理中的应用价值与治疗潜力。从构象稳定性到临床疗效，再到一线与经治患者的双重布局，利厄替尼在三代EGFR-TKI中逐步显现出其潜在优势。期待在不久的将来，利厄替尼能够在更多真实世界数据和前瞻性研究的支持下，为EGFR突变NSCLC患者带来更长久、更广泛的生存获益。
专家简介
孙龙华 教授
南昌大学第一附属医院，呼吸与危重症医学科
科室副主任（主持工作），主任医师，硕士研究生导师
医学博士，博士后，博士后导师
中国研究型医院学会呼吸分会常委
CACA肿瘤免疫治疗专业委员会常委
江西省呼吸质控中心主任委员
江西省医学会呼吸病学分会副主任委员
江西省医师协会呼吸分会常委
江西省整合医学会肺癌分会主任委员
江西省整合医学会小细胞肺癌分会主任委员
江西省整合医学会肿瘤免疫分会常委
江西省研究型呼吸青委会副主席
意大利萨萨里大学呼吸科访问学者
2016年“江西省最美健康卫士”
2017年“南昌市五四青年奖章”
主持国家自然基金3项、江西省自然科学基金2项，及其他自然基金3项，以第一作者或共同一作在J Thorac Oncol、Int J Oncol等杂志发表SCI文章8篇，被邀请为oncology reports、cancer communications等杂志审稿参考文献：
[1] 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南，2024版.
[2] Nagasaka M, Zhu VW, Lim SM, Greco M, Wu F, Ou SI. Beyond Osimertinib: The Development of Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors For Advanced EGFR+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(5):740-763.
[3] Makhija R, Sharma A, Dubey R, Asati V. Structural Perspectives in the Development of Novel EGFR Inhibitors for the Treatment of NSCLC. Mini Rev Med Chem. 2024;24(19):1746-1783.
[4] Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):90. Published 2020 May 13.
[5] 数据来源：利厄替尼说明书
编辑：Coco
审校：Ari
排版：Kenken
执行：Uni
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来源：医脉通肿瘤科
