摘要：肺腺癌作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，其治疗方案的演进一直备受瞩目。尽管以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI显著延长了EGFR突变患者的生存期，但器官特异性耐药——尤其是肝转移后的快速进展，依然是临床难以攻克的痛点。
肺腺癌作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，其治疗方案的演进一直备受瞩目。尽管以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI显著延长了EGFR突变患者的生存期，但器官特异性耐药——尤其是肝转移后的快速进展，依然是临床难以攻克的痛点。
近日，同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授与陈昶教授团队在国际知名耐药研究期刊Drug Resistance Updates（IF: 21.7）上发表了题为“Stabilin-1+脂质相关巨噬细胞通过SIRPα-CD47轴抑制巨噬细胞吞噬功能促进肺腺癌肝转移及奥希替尼耐药”的最新研究成果。
该研究首次发现STAB1脂质相关巨噬细胞在肺腺癌肝转移中显著富集，揭示其通过CXCL12招募单核细胞并诱导SIRPα-CD47“别吃我”信号，导致巨噬细胞吞噬功能障碍，进而促进肿瘤转移及奥希替尼耐药。为肺腺癌治疗提供了新的免疫代谢靶点。
聚焦肺癌肝转移与耐药的临床困局
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%至85%，肺腺癌则是最常见的亚型。对于EGFR突变的晚期患者，奥希替尼已成为一线标准治疗方案，但获得性耐药的出现不可避免地限制了其长期疗效。由于肝脏血液供应丰富，它是肺腺癌最常见的转移部位之一，且肝转移通常预示着对疗法的反应不佳。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中最丰富的免疫细胞，具有高度异质性，在肿瘤监测、进展及耐药中发挥重要作用。脂质代谢重编程是TAMs功能塑造的关键，脂质相关巨噬细胞（LAMs）作为一种特殊亚群，已在多种癌症中被发现具有免疫抑制特性。Stabilin-1（STAB1）作为一种多功能清除受体，主要表达于组织巨噬细胞，参与受体介导的内吞作用及脂质代谢。然而，STAB1+巨噬细胞在肺腺癌肝转移及奥希替尼耐药中的确切功能与分子机制此前尚不明确。
多组学联袂多模态验证
系统解构耐药免疫微环境
该研究收集了原发性肺腺癌（n=3）及肺腺癌肝转移（n=3）患者的肿瘤组织进行单细胞转录组测序（scRNA-seq），以构建两者的单细胞图谱差异。通过生物信息学筛选，研究团队精准锁定了一类在肝转移灶中高度富集、并呈现显著脂质代谢特征的巨噬细胞亚群，即STAB1+脂质相关巨噬细胞。为了进一步阐明其功能，研究团队构建了复杂的体外辅助模型，包括利用原代CD14+单核细胞和THP-1诱导巨噬细胞，通过趋化因子分析、脂质摄取实验及蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）等手段，在分子水平解析目标蛋白的相互作用模式。
为了验证临床前发现，研究团队进一步建立了多种体内实验模型，包括原位移植瘤模型、同基因肿瘤模型以及奥希替尼耐药模型在内的多种小鼠模型，通过瘤内注射稳定敲低或过表达STAB1的巨噬细胞，并联合使用抗CXCL12或抗SIRPα抗体进行干预实验，系统评估了干预特定通路对逆转耐药及抑制转移的有效性，为未来开展联合治疗的临床试验奠定了坚实的理论依据。
探索新型标志物
解构“别吃我”信号
该研究聚焦肺腺癌EGFR-TKI患者器官特异性耐药并鉴定出一个全新的STAB1+脂质相关巨噬细胞亚群。单细胞测序结果显示，STAB1+巨噬细胞在肝转移组织中显著富集，其高表达脂质代谢相关基因（如APOE、APOC1），且呈现M2型免疫抑制表型。
体外实验证实，肝转移肺腺癌细胞通过分泌CXCL12趋化因子，招募外周血单核细胞并诱导其向STAB1+巨噬细胞分化；STAB1过表达显著增强巨噬细胞的脂质摄取能力及脂滴积累，并上调SIRPα表达。通过Co-IP实验首次证明STAB1与SIRPα存在直接蛋白相互作用，二者共定位于巨噬细胞膜，协同增强CD47-SIRPα“别吃我”信号，导致巨噬细胞对奥希替尼诱导的凋亡肿瘤细胞吞噬功能严重受损。
在体内实验中，利用原位移植瘤模型及耐药细胞系构建的荷瘤小鼠模型证实：靶向抑制STAB1+巨噬细胞（sh-STAB1）可显著抑制肺腺瘤肝转移，并恢复奥希替尼敏感性；而STAB1过表达则加速肿瘤进展及耐药。联合使用抗SIRPα抗体可有效逆转STAB1过表达介导的耐药，提示SIRPα-CD47轴是该信号通路的关键效应环节。
本研究具有重要的临床转化价值。首先，STAB1+脂质相关巨噬细胞可作为预测EGFR突变肺腺癌患者肝转移及奥希替尼耐药的新型生物标志物；其次，靶向STAB1或阻断SIRPα-CD47轴有望成为克服TKI耐药、抑制转移的联合治疗策略，为后续开展TKI联合SIRPα抗体等临床研究提供了坚实的理论依据。该研究将肿瘤代谢、免疫逃逸与靶向耐药机制有机整合，开拓了肺癌免疫代谢调控的新领域。
研究者说
苏春霞 教授
肺腺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，尽管EGFR-TKI（如奥希替尼）显著改善了EGFR突变患者的预后，但肝转移和获得性耐药仍是临床面临的重大挑战。本研究从肿瘤免疫微环境的角度切入，精准捕捉到肝转移灶中一类特殊的巨噬细胞亚群——STAB1+脂质相关巨噬细胞，并揭示了其驱动转移与耐药的全新机制。
本研究的核心创新点在于：
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首次通过单细胞测序在肺腺癌肝转移组织中定义了STAB1+巨噬细胞，并将其与脂质代谢、免疫抑制功能紧密联系，拓宽了我们对肿瘤相关巨噬细胞异质性的认知。
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机制上发现了STAB1与SIRPα的直接相互作用，从而上调SIRPα表达，强化CD47-SIRPα“别吃我”信号，导致巨噬细胞对凋亡肿瘤细胞的清除障碍。这一发现将脂质代谢重编程与经典的免疫检查点通路相连接，为理解肿瘤免疫逃逸提供了新视角。
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体内外实验系统验证了靶向STAB1或阻断SIRPα可有效逆转耐药并抑制肝转移，为临床联合治疗策略（如奥希替尼联合抗SIRPα抗体）提供了强有力的临床前证据。
从临床转化角度看，STAB1+巨噬细胞不仅是一个潜在的预后标志物，更是一个可干预的治疗靶点。目前针对CD47-SIRPα轴的药物已在血液肿瘤中显示疗效，但在实体瘤中尚未取得突破。本研究提示，联合TKI与SIRPα阻断可能通过重塑肿瘤相关巨噬细胞的吞噬功能，协同增效，值得进一步开展临床试验验证。
此外，本研究也存在一定局限性，例如CXCL12调控STAB1表达的具体分子机制仍需深入探索；STAB1+巨噬细胞在其他转移部位（如脑、骨）的作用尚不明确。未来我们将结合空间转录组及谱系示踪技术，进一步解析该亚群在肿瘤演进中的动态变化及调控网络。
总之，这项工作为肺腺癌肝转移及TKI耐药提供了全新的免疫代谢干预靶点，体现了基础研究与临床问题的紧密结合，有望推动肺癌精准治疗迈向新台阶。
研究者简介
苏春霞 教授
通讯作者
教授，主任医师，博士生/博士后导师
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤综合诊治病房主任
国家重点研发首席科学家
上海市优秀学术带头人/上海市东方英才计划拔尖项目
美中抗癌协会USCACA Co-President联席主席
全球抗癌协作组（GCOG-YIC）青年委员会共同主席
国际肺癌协作组织多学科协作委员会委员
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国初保肿瘤临床转化研究专委会主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会副主委
中国临床肿瘤学会CSCO转化专委会、免疫治疗专委会常委
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
陈昶 教授
通讯作者
教授、博士生导师、主任医师
同济大学附属上海市肺科医院院长
中国医师协会胸外科医师分会副会长
上海市医师协会胸外科医师分会会长
国家重点专科学科带头人、享国务院特殊津贴、国家百千万人才工程、国家卫生健康突出贡献中青年专家、上海领军人才、上海市优秀学科带头人、上海工匠
主持“十四五”国家重点研发计划项目、工信部“揭榜挂帅”人工智能创新任务、“四大慢病”国家科技重大专项、国家区块链创新应用项目、国家自然科学基金重大及面上项目等
以通讯及共同通讯作者发表SCI论文200余篇，包括Cell、J Clin Oncol、Science Transl Med、Nat Commun等国际著名期刊
获发明专利58项
先后荣获教育部科技进步奖二等奖、上海市科技进步奖一等奖等科技奖项
王琪
第一作者
医学博士，在职博士后
上海市肺科医院 肿瘤综合诊治融合病房
中初保肿瘤临床转化专委会 秘书长
上海研究型医院学会免疫治疗创新与转化专委会秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会委员
以第一及共同作者发表SCI论文10余篇，多项研究论文在ASCO、WCLC等国际会议展示
参编《肺癌内科诊疗》及《免疫治疗》等论著
主持多项科研课题
入选上海市抗癌协会青年医生雏鹰计划、上海市肺科医院梦想导师新人培育计划、研究型医师人才计划
来源：壹生
