闫敏教授：T-DM1联合哌柏西利在HER2阳性转移性乳腺癌中的协同

摘要：DESTINY-Breast03研究结果证实，在HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗中，T-DXd疗效优于T-DM1。此前，T-DM1作为首个应用于乳腺癌的抗体药物偶联物（ADC），是HER2阳性转移性乳腺癌的标准二线治疗。T-DM1能否联合其他作用机制不同、毒性

编者按：DESTINY-Breast03研究结果证实，在HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗中，T-DXd疗效优于T-DM1。此前，T-DM1作为首个应用于乳腺癌的抗体药物偶联物（ADC），是HER2阳性转移性乳腺癌的标准二线治疗。T-DM1能否联合其他作用机制不同、毒性重叠小的靶向药物（如CDK4/6抑制剂），克服或预防肿瘤耐药从而进一步提高疗效，目前尚不确定。2025年欧洲肿瘤内科学乳腺癌年会（ESMO BC）上，一项来自美国的前瞻性Ⅱ期临床研究（NCT03530696）初步观察了T-DM1联合哌柏西利治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效及安全性（摘要号：305MO），《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院律慧敏副主任医师对该研究进行介绍，并特邀闫敏教授进行点评。

研究简介

研究题目

Phase II trial of TDM-1 and palbociclib in metastatic HER2 positive breast cancer

T-DM1联合哌柏西利治疗HER2阳性转移性乳腺癌的II期试验

摘要号：305MO

研究背景

虽然HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+ MBC）的治疗结局持续改善，但目前仍为不可治愈性疾病。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是德曲妥珠单抗（T-DXd）获批之前的标准二线治疗药物。之前的初步数据证明了哌柏西利联合T-DM1治疗的安全性和疗效，基于此，研究团队在HER2+ MBC患者中开展了这项联合治疗的Ⅱ期试验。

研究方法

这是一项在HER2+ MBC患者中比较T-DM1联合哌柏西利与T-DM1的多中心、随机对照、Ⅱ期临床研究，该研究启动于2018年10月，由于COVID-19流行期间入组进度缓慢，从2021年1月修改为T-DM1联合哌柏西利的单臂研究。研究药物分别为：T-DM1 3.6 mg/kg，每3周给药1次；哌柏西利125 mg，从第5～18天开始口服，每21天1次。关键纳入标准包括既往接受过曲妥珠单抗及帕妥珠单抗双靶向治疗，针对转移性肿瘤接受过≤2线治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）和总生存期（OS）。本研究在联合组入组38例患者时，因入组进度缓慢而终止。

研究结果

研究共纳入52例患者，其中T-DM1单药组14例，T-DM1+哌柏西利组38例。单药组和联合组的中位年龄分别为57.8岁和56.5岁。

T-DM1单药组和T-DM1+哌柏西利组的中位PFS分别为8.3个月和16.9个月，其中雌激素受体阳性（ER+）亚型（中位PFS：16.9个月）和ER-亚型（中位PFS：17.1个月）的中位PFS相似。T-DM1单药组的ORR和疾病控制率[定义为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）或疾病稳定≥ 6个月]分别为18.2%和63.6%，T-DM1+哌柏西利组的ORR和疾病控制率分别为42.9%和85.7%，联合组CR 3例，PR 12例。联合用药未发现新的不良事件，每种药物的不良事件符合预期。

研究结论

T-DM1 +哌柏西利的PFS数据优于既往报道的单药T-DM1的PFS。该研究结果提示，无论ER状态如何，T-DM1联合哌柏西利均可改善HER2+ MBC患者的临床结局。但由于样本量小，这些发现还需要在大样本的随机试验中证实。

专家点评

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）通过与细胞周期蛋白D结合，驱动细胞从G1期向S期过渡，从而促进细胞增殖，对多种癌症的发生和发展具有关键作用，CDK4/6抑制剂不仅能够抑制Rb磷酸化和诱导细胞周期停滞，还能抑制HER2下游的信号通路，从而抑制HER2家族磷酸化，逆转抗HER2治疗耐药。

临床前研究显示，CDK4/6抑制剂可与抗HER2治疗产生协同作用，抑制T-DM1耐药的HER2阳性肿瘤细胞的生长。Ⅲ期随机对照的PATINA研究证实了哌柏西利在HR阳性HER2阳性转移性乳腺癌的有效性。在无论HR状态的HER2阳性转移性乳腺癌，一项Ib期小样本研究观察了在多重经治的患者中，瑞波西利和T-DM1的联合治疗取得了良好的PFS结果；一项Ⅱ期小样本DAP-Her-01研究提示达尔西利联合吡咯替尼一线和二线治疗具有增效作用，本研究同样提示了CDK4/6抑制剂对HER2阳性无论HR状态的转移性乳腺癌的疗效。因此，CDK4/6抑制剂在HER2阳性转移性乳腺癌，尤其是HR阴性人群中的作用值得进一步探索。