Cell 重磅丨王晓群/张旭/吴倩团队：人类背根神经节发育机制研究

摘要：背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）是感觉神经元胞体的聚集地，负责将感觉信号从外周传入中枢。神经嵴细胞（neural crest cell, NCC）可以分化为背根神经节中的多种感觉神经元和神经胶质细胞，这一过程涉及特异性的信号分子和转

背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）是感觉神经元胞体的聚集地，负责将感觉信号从外周传入中枢。神经嵴细胞（neural crest cell, NCC）可以分化为背根神经节中的多种感觉神经元和神经胶质细胞，这一过程涉及特异性的信号分子和转录因子的精细调控。

在背根神经节发育、细胞类型与功能的研究中，小鼠模型占据了主导地位。然而，人类感觉神经元在亚型和功能基因表达上与小鼠存在一定的差异。因此，深入探究人类背根神经节发育的独特特征以及细胞命运决定背后的调控机制，依然是科研征程中亟待攻克的重要课题。

近年来，类器官日益成为研究热点，通过在体外环境中对干细胞进行精心培育并引导其有序分化，能够塑造出与真实器官相似的空间组织结构，并且在一定程度上重现相应器官的部分关键功能，从而为研究人员开辟深入探索器官发育奥秘以及解析疾病发生机制的有效途径。

近日，中国科学院生物物理研究所王晓群研究员、广东省智能科学与技术研究院张旭院士以及北京师范大学吴倩教授课题组联合在Cell（IF=45.5）上发表了题为“Decoding Transcriptional Identity in Developing Human Sensory Neurons and Organoid Modeling”的最新研究成果。本研究深入剖析了人背根神经节发育进程中调控多种感觉神经元分化的多层级信号通路，成功构建了人背根神经节类器官模型，并针对调控感觉神经元谱系发育的转录因子展开验证，为深入理解人背根神经节发育机制及相关领域研究提供了重要支撑与依据。景杰生物为该研究提供两款抗体支持。

人胚胎背根神经节的细胞异质性和发育里程碑

为了系统地探究人背根神经节中躯体感觉神经元多样化背后的发育动态及机制，研究人员对妊娠第7至21周的背根神经节样本进行sn-RNA-seq，通过与转录因子图谱结合分析，构建了全面的背根神经节时空图谱，揭示人背根神经节发育过程中细胞多样化及空间特征方面的动态变化。

研究团队精准识别出神经发生的两个关键窗口期，前后产生两种仍未特定分化的感觉神经元（unspecialized sensory neuron, uSN），随后这些未特定分化的神经元进一步受到转录因子的调控，分别分化为大直径的感觉神经元和中小直径的感觉神经元。这些研究阐明了人背根神经节内细胞特化的严格时间顺序以及细胞类型复杂的结构特征。

图1 人胚胎背根神经节中的细胞异质性与发育里程碑

基因调控网络确保神经嵴细胞分化潜力

通过构建基因调控网络，研究团队寻找控制基因动态变化的关键调控因子，每个亚基因调控网络对不同细胞类型显示出特定的偏好，突显了转录因子在细胞类型特化中的多样角色。

通过信号通路富集分析，研究人员发现WNT信号和MAPK信号调控干细胞向神经嵴细胞分化中发挥重要作用，而视黄酸（retinoic acid, RA）、NT-3和BDNF信号在uSN1谱系分化中发挥重要作用，βNGF信号则参与uSN2谱系分化。

图2 基因调控网络确保神经嵴细胞分化潜力

功能性背根神经节类器官构建

基于上述多层级信号通路在背根神经节神经元命运抉定过程中所发挥的关键作用，研究人员采用时序性添加不同信号因子的方式，成功构建了功能性背根神经节类器官，于体外成功重现了多能干细胞向神经嵴细胞、再向感觉神经祖细胞、最终形成感觉神经元的分化历程，包括人类背根神经节中的三类感觉神经元。这些神经元从发育轨迹到基因表达，均与人背根神经节的发育相似。

此外，以上感觉神经元呈现出假单极形态，并且在应对辣椒素刺激时能够产生相应的生理反应，证实该背根神经节类器官能够产生具备特定功能的感觉神经元，为深入探究背根神经节相关的神经科学研究提供了极具价值的体外模型。

图3 人背根神经节类器官模拟人类感觉神经元的发育特征

综上所述，本研究通过对人背根神经节发育进程的深入剖析，构建了人类背根神经节类器官模型，于体外有效模拟了感觉神经元多样性的形成以及功能的逐步建立过程，并且借助类器官深入探究了人类感觉神经元在发育调控与进化方面所展现出的独特特征。该研究成果显著推进了人类感觉神经元领域的前沿进展，极大地助力于对人类感知系统复杂性的深度理解，为优化与感觉神经元相关疾病的治疗方案开辟了全新的思考方向与实践路径。