摘要：在全球老龄化浪潮下，帕金森病正以惊人的速度侵蚀着老年人的健康。传统认知中，这是一种始于大脑的神经退行性疾病，颤抖的双手和僵硬的肢体是其典型标志。但近年来，科学研究正在改写这一认知，越来越多的证据指向一个意想不到的器官——肠道。当我们的肠道屏障出现漏洞，当肠道菌

在全球老龄化浪潮下，帕金森病正以惊人的速度侵蚀着老年人的健康。传统认知中，这是一种始于大脑的神经退行性疾病，颤抖的双手和僵硬的肢体是其典型标志。但近年来，科学研究正在改写这一认知，越来越多的证据指向一个意想不到的器官——肠道。当我们的肠道屏障出现漏洞，当肠道菌群失去平衡，这些看似与大脑无关的变化，可能正是触发帕金森病的隐形推手。

帕金森病：不只是手抖那么简单

帕金森病已成为继阿尔茨海默病之后，全球第二大常见的神经退行性疾病。世界卫生组织数据显示，目前全球约有1000万帕金森病患者，我国65岁以上人群患病率约为1.7%，患者总数已超过300万，预计到2030年将突破500万。

这种疾病不再是老年人的“专利”。临床数据显示，约5%-10%的患者在50岁前发病，称为早发性帕金森病。著名演员迈克尔·J·福克斯就于30多岁被确诊，他成立的基金会已成为推动帕金森病研究的重要力量。更令人警惕的是，帕金森病的病理进程可能在运动症状出现前20年就已启动，这段“沉默期”被称为前驱期，正是干预治疗的黄金窗口。

传统医学将帕金森病定义为中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失导致的运动障碍综合征。患者典型的运动症状包括：

1、静止性震颤：休息时肢体不自主颤抖，活动时减轻或消失；

2、肌强直：肌肉僵硬，活动时感到阻力增加；

3、运动迟缓：动作变慢，如行走时步幅变小、写字越写越小；

4、姿势平衡障碍：容易跌倒，晚期可能无法独立站立。

但是现代研究揭示，帕金森病是一种累及全身多个系统的复杂疾病。约80%的患者会出现非运动症状，这些症状往往比手抖等运动问题更早出现：

1、胃肠道症状：便秘（60-80%的患者受此影响）、吞咽困难、胃排空延迟、唾液分泌异常、肠道功能紊乱等；

2、精神心理症状：抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠等；

3、睡眠障碍：失眠、多梦、快速眼动睡眠行为障碍；

4、自主神经功能障碍：体位性低血压、尿频、多汗。

这些非运动症状不仅严重影响生活质量，更成为揭示疾病本质的关键线索。当医生发现帕金森病患者在出现手抖前十年就已饱受便秘困扰时，一个大胆的假设逐渐浮出水面：肠道，可能是帕金森病的起源地。

帕金森病的起点之争：脑先发还是体先发？

关于帕金森病的起源，目前存在两种主要假说：“脑先发”假说（认为疾病始于大脑黑质区域，多巴胺能神经元变性后出现症状）和“体先发”假说（提出疾病可能始于外周器官，比如肠道，病理物质通过神经通路扩散至大脑）。

支持“体先发”假说的代表是著名的Braak假说，由德国神经病理学家Heiko Braak在2000年左右提出。Braak团队通过尸检研究发现，帕金森病患者的胃和下食管中可看到病理标志物——α-突触核蛋白的异常聚集，而未患帕金森病的人则没有。这一发现为帕金森病的“肠道起源说”提供了关键证据。

后续动物实验更令人震惊：将异常折叠的α-突触核蛋白纤维注射到动物的十二指肠和幽门部位后，这些物质可沿着迷走神经跑到大脑里，进而引发类似帕金森病的症状，比如运动问题、认知能力下降等等；如果切断迷走神经后，α-突触核蛋白从肠道向大脑的扩散就会被有效阻断。这就像发现了一条从肠道到大脑的“蛋白高速公路”，而α-突触核蛋白就是搭乘这条公路的神经毒素“乘客”。

越来越多的临床研究支持肠道症状在帕金森病早期诊断中的价值，一项对9350名接受上消化道内镜活检的患者的研究发现，胃肠道黏膜损伤（包括糜烂、破裂或溃疡）会使患帕金森病的风险增加76%。而且，便秘等胃肠道症状往往比运动症状和帕金森病诊断提前10多年就出现了。快速眼动睡眠行为障碍患者中，约半数可能在10-15年内进展为帕金森病或相关疾病，而这些患者常伴有严重便秘。

这些发现提示我们：当一个人长期受便秘困扰，同时出现嗅觉减退、睡眠中大喊大叫等症状时，可能需要警惕帕金森病的早期风险。关注这些肠道预警信号，有望实现帕金森病的超早期诊断和干预。

肠道屏障与帕金森病

我们的肠道每天接触大量食物、细菌和潜在有害物质，却能选择性吸收营养、阻挡有害物质，这要归功于强大的肠道屏障系统，这是人体最复杂的防御体系之一。这个系统由三道防线构成：

第一道防线是黏液层，它是由杯状细胞分泌的黏蛋白构成的“护城河”。黏蛋白形成了一个黏稠的屏障，能够捕获有害物质，并为肠道表面提供润滑，使肠道内容物顺利通过。黏液的成分在不同区域有所不同：胃和结肠的黏液层密集且连续，提供机械保护；而小肠的黏液层则较薄，以优化营养吸收。黏液层中还富含抗菌肽（比如α-防御素、溶菌酶）和分泌型免疫球蛋白A，它们分别能够中和病原体和阻止病原体附着在上皮细胞上。

第二道防线是上皮细胞层，它是由单层柱状上皮细胞紧密排列而成的“城墙”，包括肠上皮细胞、杯状细胞和潘氏细胞。这些不同类型的细胞共同协作，完成营养吸收、消化酶分泌以及免疫反应等多种肠道功能。细胞间通过紧密连接相连，将肠腔与身体内部环境分隔开来，严格控制着细胞间的通透性。这种调控至关重要，因为它既能允许某些特定分子通过，又能阻止病原体和毒素的侵入。

第三道防线是肠道相关淋巴组织，这就好比是“边防部队”，它是一个由免疫中心组成的网络，包括派尔集合淋巴结和孤立淋巴滤泡。派尔集合淋巴结主要集中在回肠，由淋巴滤泡、T细胞区和M细胞组成，是肠道相关淋巴组织的重要组成部分，主要功能是识别和清除穿过屏障的病原体，启动免疫反应。

这三道防线协同作用，既保证了营养吸收，又有效阻挡了有害物质入侵，是维持健康的生命屏障。

当肠道屏障功能受损，通透性增加，就会出现肠漏。想象一下肠道屏障原本是精密的滤网，只允许水、电解质和小分子营养通过，而肠漏时，这个滤网变成了筛子，让原本不该通过的大分子物质、细菌毒素和病原体进入血液循环。

肠漏的主要原因：

1、紧密连接破坏：紧密连接由闭合蛋白（Occludin）、闭锁蛋白（Claudin）和ZO蛋白等紧密连接蛋白构成，就像“拉链”一样封闭细胞间隙。促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）、不健康的饮食可破坏这些蛋白，导致拉链松动；

2、上皮细胞损伤：在健康个体中，由肠上皮细胞凋亡或损伤（如感染、毒素）引起的短暂性破损会迅速得到修复。然而，在过敏或感染个体以及存在慢性损伤的情况下（如乳糜泻或炎症性肠病），身体的修复机制无法跟上损伤的速度，导致肠道内容物渗漏，引发肠漏；

3、黏液层变薄：当黏液层因菌群失调或炎症而受损时，其保护功能会减弱，导致上皮细胞更多地暴露于有害物质之下，这种暴露可能加剧由紧密连接破坏所引发的通透性问题。

4、免疫功能失调：当上皮屏障受损时，肠道相关淋巴组织会被激活，释放出更多的促炎细胞因子。虽然这种免疫反应对于抵抗病原体至关重要，但长期激活会持续引发炎症，并进一步破坏紧密连接的完整性。

肠漏的危害：

1、进入血液的有害物质（如脂多糖LPS）会引发代谢性内毒素血症，激活全身炎症反应；

2、未消化的食物蛋白进入血液，可能诱发过敏或自身免疫反应；

3、细菌代谢产物通过血液循环到达全身，影响多个器官功能；

4、在帕金森病中，肠漏还可能促进α-突触核蛋白进入血液和神经组织

越来越多研究证实帕金森病患者存在明显的肠道屏障功能异常：首先，临床检测发现，帕金森病患者血液中一种增加肠道通透性的蛋白质——连蛋白（zonulin）水平显著升高，粪便中炎症标志物（如钙卫蛋白）增加；另外，一项对9350名接受上消化道内镜活检的患者的研究发现，胃肠道黏膜损伤（包括糜烂、破裂或溃疡）者患帕金森病风险增加76%。

肠道通透性增加会导致有害物质（如细菌毒素）从肠道进入血液，它可以引发全身性炎症反应，这种机制与帕金森病和炎症性肠病的发病机制有关。

新兴研究强调了遗传易感性因素（如LRRK2变异）的关键作用，这些因素与帕金森病和炎症性肠病都密切相关。LRRK2的突变可能破坏肠道内环境的稳态，导致通透性增加和全身性炎症，这可能通过肠脑轴促进帕金森病的进展。特别是LRRK2基因的G2019S和N2081D突变，是帕金森病最常见的遗传因素，也与炎症性肠病发病率的增加有关。

肠道通透性的增加会促进肠道抗原（如脂多糖、错误折叠的α-突触核蛋白）进入血液循环，从而触发免疫激活和自身免疫反应。在帕金森病中，屏障完整性的破坏可能通过允许神经毒性物质侵入中枢神经系统来加剧神经炎症过程，从而加速多巴胺能神经元的退化。

除了LRRK2的作用外，肠道屏障的完整性还可能受到其他各种基因突变和环境因素的影响，从而增加帕金森病的风险。PINK1和PRKN是两个参与线粒体质量控制和线粒体自噬的基因，也与早发性帕金森病症状有关。这些基因的功能丧失突变会破坏肠道上皮细胞中的线粒体内环境稳定，使它们更容易受到氧化应激和凋亡信号的影响，从而削弱上皮屏障。

在鼠柠檬酸杆菌感染引发的帕金森病小鼠模型中，PINK1敲除小鼠表现出过度的先天免疫激活和促炎细胞因子的上调。这种调节失常的环境促进了T细胞的强烈激活，进而通过细胞因子分泌（特别是IFN-γ和IL-17A）放大了上皮细胞的应激反应。这些细胞因子会破坏紧密连接蛋白并削弱上皮完整性，从而导致肠道通透性增加。

肠道通透性增加会使细菌、毒素或炎症分子等有害物质进入血液，引发全身性炎症，而这种炎症也可能加剧神经炎症。正常情况下，血脑屏障会保护大脑免受有害物质的侵害，但神经炎症可能会破坏血脑屏障。

大量实验和临床数据表明，肠道通透性增加与血脑屏障完整性受损之间存在关联，这主要是由肠道菌群失调及其下游效应所介导的。例如，在葡聚糖硫酸钠（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎小鼠模型，以及抗生素诱导的菌群失调模型中，都观察到了血脑屏障通透性增加的现象。无菌小鼠表现出血脑屏障通透性升高，同时紧密连接蛋白减少，而通过菌群定植可逆转这一表型。

血脑屏障破坏会产生严重的病理后果，显著促进帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生。当血脑屏障完整性受损时，神经毒性分子、免疫细胞和炎症介质会渗入中枢神经系统，破坏神经递质平衡并损害突触功能。此外，血脑屏障会限制神经营养因子（如脑源性神经营养因子、神经营养因子-3和神经生长因子）的运输，而这些因子对神经元存活和可塑性至关重要。有害物质进入大脑还会直接损伤神经元。最终，这些过程会导致神经元死亡。血脑屏障功能障碍引发的慢性炎症会启动线粒体损伤、氧化应激和神经血管破坏的级联反应，加速神经退行性病变。

在帕金森病中，尤其是携带LRRK2基因突变的患者中，双重屏障功能障碍会放大促炎信号和潜在错误折叠蛋白（如α-突触核蛋白）从肠道向大脑的运输，从而促进神经元损伤和疾病进展。双重屏障功能障碍可能形成恶性循环，加剧炎症信号和错误折叠的α-突触核蛋白从外周向大脑的转移。

肠道菌群与帕金森病

在我们的肠道内，生活着数以万亿计的微生物，包括细菌、真菌、病毒等，其基因总数是人类基因组的150倍。这个隐形器官与人体形成共生关系，影响着从消化吸收到免疫防御的几乎所有生理过程。

越来越多的研究表明，帕金森病患者肠道菌群组成与健康人存在显著差异，具体表现为抗炎菌群减少、促炎菌群增多。帕金森病患者体内具有抗炎特性的有益菌，比如普氏栖粪杆菌和毛螺菌科成员显著减少，这些细菌是主要的产丁酸菌。这种菌群失调会进一步削弱肠道屏障功能，导致全身性炎症，还可能促使错误折叠的α-突触核蛋白通过迷走神经从肠道传播至大脑，加剧神经炎症和运动症状。

2016年，美国加利福尼亚大学的研究人员的一项研究为肠道菌群失调在帕金森病的发病机制中的作用提供了体内的证据。这项研究涉及无菌小鼠和肠道菌群正常的小鼠，然后每种小鼠又进一步细分为野生型小鼠或α-突触核蛋白过度表达的小鼠。对粗大运动和精细运动功能的一系列测试表明，在肠道菌群正常的α-突触核蛋白过度表达的小鼠中，运动功能障碍和帕金森病症状发生的风险最高，而无菌的α-突触核蛋白过度表达的小鼠的运动缺陷显著减轻。无菌小鼠大脑中受帕金森病影响的脑区（如尾状核和黑质）的α-突触核蛋白聚集也较少。此外，当α-突触核蛋白过度表达的无菌小鼠接受帕金森病患者来源的菌群定植时，其运动障碍比接受健康供体菌群的小鼠更严重，因此，帕金森病相关的菌群失调可影响疾病进展。

肠道菌群失调可通过多种途径影响帕金森病的发生发展：

1、破坏肠道屏障：有益菌减少导致短链脂肪酸产生不足，紧密连接蛋白表达下降，引发肠漏，肠漏会引发一系列事件，进而导致神经炎症

2、激活全身炎症：致病菌增加产生大量脂多糖，通过肠漏进入血液，激活炎症信号通路，加剧神经炎症过程；

3、促进α-突触核蛋白异常聚集：脂多糖等物质可诱导α-突触核蛋白错误折叠，而异常折叠的蛋白又能通过迷走神经扩散至大脑，加剧神经炎症和运动症状；

4、影响神经递质代谢：菌群失调导致5-羟色胺、多巴胺等神经递质的供应异常，影响中枢神经功能；

5、产生神经毒性代谢物：某些菌群代谢产物一方面可能加速黑质多巴胺能神经元蜕变，加剧帕金森病典型的运动和认知症状；另一方面也可能损害线粒体功能和蛋白质稳态，进一步增加神经元的脆弱性。

这些发现揭示了一个全新的疾病机制：肠道菌群紊乱→肠漏→全身炎症→神经炎症→多巴胺能神经元死亡。这个链条将肠道健康与帕金森病紧密联系起来，为疾病防治提供了全新视角。

短链脂肪酸：菌群产生的神经保护剂

短链脂肪酸是肠道菌群发酵膳食纤维产生的主要代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸等，其中丁酸是最重要的一种。这些小分子物质虽然简单，却拥有强大的生理活性，尤其对神经系统具有显著保护作用。

首先，短链脂肪酸具有抗炎特性，它们可以直接阻断中枢神经系统内的炎症信号通路，同时通过减少外周炎症和强化血脑屏障来降低神经炎症。短链脂肪酸减少会削弱这种保护作用，可能导致大脑炎症加剧和神经元损伤。

其次，短链脂肪酸对于维持肠道屏障的完整性至关重要。短链脂肪酸减少会导致肠道屏障变弱，使毒素和炎症细胞因子进入血液循环并到达大脑，进一步加剧神经炎症和神经元功能障碍。这种破坏会形成恶性循环，因为炎症加剧会导致进一步的菌群失调和短链脂肪酸产生持续减少。

临床研究发现，帕金森病患者常常存在肠道菌群失调和短链脂肪酸缺乏的情况。短链脂肪酸可能通过调节炎症反应、保障神经元存活、维持肠道屏障和血脑屏障的完整性，对帕金森病产生重要影响。短链脂肪酸水平降低，就是肠道通透性、肠道菌群失调和帕金森病进展之间复杂相互作用的一个典型例子。

与健康人相比，帕金森病患者的粪便短链脂肪酸浓度显著降低，而且短链脂肪酸水平与帕金森病发病年龄呈正相关，也就是说短链脂肪酸产生减少可能导致疾病更早出现。短链脂肪酸水平越低，运动症状和非运动症状也通常越严重。

短链脂肪酸通过多种途径保护多巴胺能神经元：

1、抑制小胶质细胞过度活化，减轻神经炎症；

2、激活Nrf2抗氧化通路，减少氧化应激损伤；

3、调节α-突触核蛋白聚集和清除；

4、改善线粒体功能，减少神经元凋亡。

最近的研究表明，短链脂肪酸可能通过改善肠道健康有助于缓解帕金森病相关的神经退行性过程。2025年的一项初步研究中，10名帕金森病患者连续4周食用高膳食纤维饮食，结果发现短链脂肪酸水平（如丁酸）有所提高，胃肠道症状得到改善，运动障碍也有所减轻。在小鼠实验中，短链脂肪酸，特别是丁酸和丙酸，表现出神经保护作用，丁酸可以提高运动能力，减少多巴胺能神经元的退化，而丙酸则能在神经元受到压力时发挥保护作用。

从肠道出发：帕金森病治疗的新曙光

从“大脑局部病变”到“肠脑轴功能障碍”，帕金森病的认知革命正在改变我们对神经退行性疾病的理解。肠道不再是被遗忘的消化器官，而是影响大脑健康的关键角色。当我们呵护肠道屏障、培养健康菌群时，我们不仅在保护消化系统，更是在为大脑筑起一道坚固的防线。

尽管将肠道作为帕金森病治疗靶点仍面临诸多挑战，但科学的每一步进展都让我们离攻克这一疾病更近一步。或许在不久的将来，通过调节肠道菌群、修复肠道屏障，我们就能有效预防甚至逆转帕金森病的进展，让颤抖的双手重获稳定，让受损的大脑重归清明。

首先，调整饮食是改善肠道菌群，增加肠道短链脂肪酸水平的最安全有效的方法。蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果等富含膳食纤维，可被肠道菌群发酵产生短链脂肪酸；酸奶、开菲尔、泡菜、纳豆等含有益生菌和短链脂肪酸的前体；菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等益生元可以选择性促进肠道有益菌群的生长，增加短链脂肪酸的产生。

其次，益生菌是摄入足够数量时对宿主健康有益的活性微生物，一些小规模试验显示，补充益生菌可以改善帕金森病患者便秘、焦虑和认知功能，减少炎症标志物，显著降低帕金森病患者的MDS-UPDRS评分。每天补充益生菌也可以显著降低帕金森病小鼠在步态模式、平衡功能和运动协调方面的运动损伤，同时，补充益生菌的帕金森病小鼠中脑黑质中保留了更多的多巴胺能神经元细胞。

此外，粪菌移植也正在成为帕金森病领域一种具有变革性的临床策略，一项初步研究显示，接受健康供体粪菌移植的帕金森病患者，不仅胃肠道功能得到了改善（如便秘减少），而且运动症状也显著减轻。

肠道与大脑的神秘对话仍在继续，而我们，正逐渐成为这场对话的“听懂者”和“参与者”。守护肠道健康，就是守护大脑健康，就是守护生命的质量与尊严。

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参考资料：Liang, Y.,et al. (2025). Gut Permeability and Microbiota in Parkinson’s Disease: Mechanistic Insights and Experimental Therapeutic Strategies. International Journal of Molecular Sciences, 26(19), 9593.

来源：王好为的团队建设研究