摘要：纽约大学朗格尼移植研究所的科学家团队成功让转基因猪肾在脑死亡人体内持续工作61天,这一成就不仅创下异种器官移植存活时间的新纪录,更重要的是首次系统阐明了导致器官排斥的免疫机制,并验证了逆转排斥反应的治疗方案。发表于《自然》杂志的两篇研究论文详细记录了这次突破性
信息来源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03750-w
纽约大学朗格尼移植研究所的科学家团队成功让转基因猪肾在脑死亡人体内持续工作61天,这一成就不仅创下异种器官移植存活时间的新纪录,更重要的是首次系统阐明了导致器官排斥的免疫机制,并验证了逆转排斥反应的治疗方案。发表于《自然》杂志的两篇研究论文详细记录了这次突破性实验的全过程,为解决全球器官短缺危机提供了关键的科学证据。这项研究的意义远超数字本身——它揭示了人体免疫系统如何识别和攻击外来器官的分子细节,为未来活体患者接受异种器官移植铺平了道路。
从排斥到逆转的完整观察
2023年7月14日,在纽约大学朗格尼医疗中心的手术室内,外科医生罗伯特·蒙哥马利领导的团队为一名57岁的脑死亡男性进行了一场精心设计的移植手术。与以往不同,这次实验不仅移植了猪肾,还同时植入了猪的胸腺——一个核心的免疫器官。供体器官来自生物技术公司United Therapeutics旗下Revivicor培育的转基因猪,这些猪经过单一基因改造,敲除了GGTA1基因以阻止细胞表面α-半乳糖的产生,这种糖分子已被证实是引发超急性排斥反应的主要抗原。
手术完成后的最初几周堪称完美。移植的猪肾立即开始产生尿液,所有生化指标显示器官功能正常。血清肌酐水平稳定在健康范围内,肾小球滤过率符合预期,没有出现蛋白尿等异常信号。接受者的身体似乎接纳了这个来自另一物种的器官。然而,在移植后第33天,情况突然发生逆转。
实验室检测显示肾功能急剧下降,组织活检揭示了器官正在遭受抗体介导的排斥反应。显微镜下可以观察到抗体在肾小球毛细血管壁的沉积,补体系统被激活,血管内皮细胞受到损伤。这是预料之中但仍需密切应对的危机时刻。研究团队迅速启动干预方案:通过血浆置换清除循环中的抗体,给予大剂量类固醇抑制炎症反应,并使用pegcetacoplan药物阻断补体通路,防止免疫系统继续标记猪细胞进行破坏。
这次干预取得了部分成功,但在第49天,第二次活检显示出新的威胁——细胞介导的排斥反应。不同于抗体攻击,这次是T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等炎症细胞浸润到肾脏表面,试图从内部摧毁器官组织。研究团队调整治疗策略,使用能够清除T细胞的免疫抑制剂进行靶向治疗。令人振奋的是,这次治疗完全恢复了肾功能,所有排斥指标回归正常。实验持续到第61天时,研究团队主动选择终止观察,因为已经获得了足够的数据来验证他们的假设。
2023 年 7 月，罗伯特·蒙哥马利 （Robert Montgomery） 准备将猪肾移植到纽约一名脑死亡男子体内。图片来源：Shelby Lum/AP via Alamy
马里兰大学医学院的穆罕默德·莫希丁医生曾在2022年领导了全球首例活体猪心脏移植手术,他评价这项研究时表示:"这是我所知的首个提供逆转排斥反应确凿证据的案例。它证明我们不仅能够识别排斥反应的发生,还能够有效地阻止和逆转这一过程。"
免疫系统的分子解剖
这次实验的真正价值在于研究团队对免疫反应进行的前所未有的深度分析。他们在整个61天期间持续采集接受者的血液样本,利用单细胞测序、基因表达谱分析、蛋白质组学等多种技术,逐帧记录了免疫系统如何响应外来器官。
基因表达分析揭示了排斥反应的分子特征。当排斥开始时,猪肾组织中CXCL9、CXCL10和CXCL11等趋化因子基因的表达水平急剧上升。这些基因编码的蛋白质如同免疫系统的"集结号",招募各类免疫细胞向器官聚集。研究人员发现,这些基因的表达水平与排斥严重程度高度相关,当治疗成功控制排斥后,它们的表达迅速下降。这一发现为开发非侵入性的排斥监测方法提供了生物标志物基础——未来医生可能通过简单的血液检测就能及时发现排斥反应。
更令人意外的是对免疫细胞构成的发现。在第33天排斥高峰期,血液分析显示大量巨噬细胞和自然杀伤细胞的存在。这些属于先天免疫系统的细胞传统上被认为在器官移植排斥中扮演次要角色,主要的"坏人"应该是适应性免疫系统的T细胞和B细胞。但这次详细的细胞计数和功能分析表明,先天免疫细胞,特别是某些亚型的T细胞,在排斥过程中的作用可能远超过往认知。
莫希丁指出,这一发现具有重要的临床意义:"我们可能需要重新设计免疫抑制方案。目前的药物主要针对适应性免疫反应,但如果先天免疫在排斥中起着更重要的作用,我们就需要开发能同时调控两种免疫系统的策略。"
胸腺的作用也在分析中得到了间接证实。植入的猪胸腺理论上应该能够"教育"人体的免疫系统,让T细胞学会识别猪的细胞为"自我"而非"异己"。虽然研究团队没有在论文中详细讨论胸腺的具体贡献,但蒙哥马利在之前对非人灵长类动物的研究中观察到,同时移植胸腺能显著延长器官存活时间。这次61天的记录似乎支持了这一策略,尽管仍需更多数据来确认。
简化基因编辑的可能性
异种器官移植领域长期存在一个争论:供体动物需要多少基因修饰才能最小化排斥风险?目前大多数用于临床研究的转基因猪携带10处甚至更多的基因改造,这些修饰旨在去除猪特有的抗原、添加人类保护性蛋白、敲除可能引发炎症的基因等。然而,高度工程化的猪只能通过复杂的克隆技术生产,成本高昂且效率低下。
蒙哥马利团队使用的猪仅携带单一的GGTA1基因敲除,这是最基础的修饰。令人鼓舞的是,这个最简单的改造足以防止超急性排斥反应——一种在几分钟到几小时内就能摧毁器官的剧烈免疫攻击。虽然后续仍出现了抗体和细胞介导的排斥,但这些都能通过常规免疫抑制治疗控制和逆转。
"我们的数据表明,仅去除GGTA1可能就足够了,"蒙哥马利说,"这意味着我们可以通过传统育种而非克隆来生产供体猪,大大降低成本并提高供应规模。当然,这需要在更多实验中验证,包括脑死亡和活体接受者。"
但并非所有专家都同意这种简化策略。一些研究者认为,额外的基因修饰能够提供多层保护,降低排斥风险,减少所需的免疫抑制剂量。他们指出,虽然这次实验成功控制了排斥,但需要使用强效免疫抑制药物,这在活体患者中可能导致感染和其他并发症。多重基因修饰的猪器官理论上可以在较轻的免疫抑制下维持功能。
这场辩论的答案最终将由临床试验数据决定。蒙哥马利团队正在与United Therapeutics合作开展针对活体患者的临床试验,他们之前已经将同样只敲除GGTA1的猪肾移植给一名终末期肾病患者,但由于接受者预先存在的严重心力衰竭,肾脏在两个月后失效。新的试验将更仔细地筛选患者,排除那些有可能干扰结果评估的并发症。
异种移植的现实与未来
过去三年见证了异种器官移植从科幻走向现实的加速过程。大约十几名活体患者接受了转基因猪的心脏、肾脏、肝脏或胸腺。然而,结果喜忧参半。有些器官在数周后因功能衰退被切除,有些患者在移植后不久因复杂的医学原因去世,使得很难准确评估异种器官本身的表现。
每一个案例都在艰难地推进这一领域的知识边界。科学家们在学习如何选择合适的患者、如何调整免疫抑制方案、如何监测排斥信号、如何处理意想不到的并发症。这次61天的记录之所以重要,正是因为它提供了迄今为止最完整、最详细的异种器官在人体内行为的纵向数据。
全球每年有数十万患者因等不到器官而死亡。仅在美国,就有超过10万人在移植等待名单上,每天约有17人因等待过程中去世。异种移植被视为解决这一危机的最有希望的途径之一。猪作为供体动物有诸多优势:它们的器官大小与人类相近,可以大规模饲养,繁殖周期短,通过基因工程改造的技术已经相对成熟。
但从实验到常规临床应用仍有漫长的路要走。除了技术挑战,还有伦理、社会和监管问题需要解决。使用动物器官是否符合伦理?如何防止猪病毒传播给人类?谁应该优先获得这些稀缺的异种器官?如何确保公平分配?这些问题没有简单答案,需要广泛的社会对话和审慎的政策制定。
蒙哥马利对未来保持谨慎乐观:"我们正在取得真实的进展,但每一步都需要严格的科学验证。这次研究给了我们信心,证明异种器官移植是可行的,排斥反应是可以管理的。但我们还需要更多数据,更长的观察时间,以及在不同类型患者中的经验积累。"
这项研究最终能否转化为拯救生命的常规治疗,取决于接下来几年的临床试验结果。但无论如何,它已经证明了一个核心事实:人类正在学会跨越物种界限,利用自然界的资源来修复我们的身体。这不仅是医学技术的胜利,也是人类理解和驾驭生物系统能力的又一次飞跃。
来源：人工智能学家