摘要：在肿瘤治疗的版图中，小细胞肺癌（SCLC）等神经内分泌肿瘤（NENs）始终是一块“难啃的硬骨头”。它们侵袭性强、复发率高，且治疗选择有限，亟需革命性的新靶点和新疗法。

一、引言

在肿瘤治疗的版图中，小细胞肺癌（SCLC）等神经内分泌肿瘤（NENs）始终是一块“难啃的硬骨头”。它们侵袭性强、复发率高，且治疗选择有限，亟需革命性的新靶点和新疗法。

近年来，一个名为SEZ6 (Seizure-Related Homolog 6)的药物靶点，正凭借其独特的表达模式和巨大的治疗潜力，从幕后走向台前，成为ADC药物研发的焦点。它的故事充满了波折、迭代与希望，完美诠释了“转化医学”的魅力。今天，就让我们一同深入探索这个潜力新星的“前世今生”。

二、SEZ6：为神经内分泌肿瘤“量身定制”的理想靶点

一个优秀的ADC靶点，必须具备“肿瘤高表达，正常组织低表达”的金标准，以确保疗效并降低毒性。SEZ6恰好完美符合这一要求。

高选择性表达：SEZ6是一种I型单次跨膜蛋白。研究显示，它在多种神经内分泌肿瘤中高度表达，尤其是在高达86%的SCLC组织中呈现阳性。此外，它在神经内分泌前列腺癌（NEPC）、神经母细胞瘤等其他难治性肿瘤中也富集表达。

“极为干净”的背景：与此同时，SEZ6在大多数正常成人组织中几乎不表达或表达极低。这种巨大的表达差异，为ADC药物创造了绝佳的治疗窗口。

图1：SEZ6 mRNA在不同肿瘤及正常组织中的表达水平（来源：文献资料）

更有趣的是，SEZ6的表达与神经内分泌肿瘤的关键转录因子ASCL1密切相关，这为其作为治疗靶点提供了坚实的生物学基础。可以说，SEZ6是为攻克神经内分泌肿瘤而生的“天选之靶”。

三、两代ADC的接力赛：从ABBV-011的遗憾到ABBV-706的新生

全球制药巨头艾伯维（AbbVie）是SEZ6靶向ADC的领跑者，其两代ADC的研发历程，生动地展示了ADC技术的快速迭代与优化。

第一幕：一代ADC ABBV-011的探索与遗憾

设计：ABBV-011是一款以卡利奇霉素（calicheamicin）为毒素载荷的ADC，DAR（药物抗体比）为2。

表现：在I期临床试验中，ABBV-011在复发/难治性SCLC患者中展现了初步疗效，客观缓解率（ORR）达到25%，临床获益率（CBR）为65%。

结局：尽管有效，但其肝脏毒性等安全性问题最终导致艾伯维终止了该项目的开发。一代ADC的探索虽然“折戟”，却为后续研发积累了宝贵的经验。

第二幕：二代ADC ABBV-706的华丽“重生”

面对挑战，艾伯维迅速推出了优化的二代ADC——ABBV-706。这不仅是简单的延续，更是一次全面的技术飞跃。

全面升级：

更换弹头：将毒素载荷更换为拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i），与DS-8201（T-DXd）同源，毒性更可控。

提高载荷：将DAR值从2提升至6，实现了更高效的药物递送。

平衡优化：在疗效与安全性之间找到了更优的平衡点。

图2：低DAR值的ABBV-011 (左) vs 高DAR值的ABBV-706 (右)

惊艳数据： ABBV-706的早期临床数据令人振奋。在包含23例SCLC患者的全队组中，ORR高达43.8%，CBR更是达到了91.7%。在SCLC亚组中，ORR高达60.9%！其安全性可控，主要为血液学毒性，未再观察到严重的肝损伤。

从ABBV-011到ABBV-706，我们看到的不仅是靶点的坚持，更是ADC平台技术的进化。正是这种不断迭代的科学精神，推动着创新疗法从可能变为现实。

四、未来不止于ADC：SEZ6靶点的“十八般武艺”

SEZ6的潜力远不止于ADC。作为一个优质的肿瘤表面抗原，它为多种前沿治疗 modality 打开了大门。

双特异性抗体(BiTE)：可招募免疫细胞，精准杀伤表达SEZ6的肿瘤细胞。

CAR-T 细胞疗法：有望在血液瘤之外的实体瘤领域，特别是神经内分泌肿瘤中取得突破。

放射性核素偶联药物(RDC)：实现对肿瘤的靶向放疗。

图3：围绕SEZ6靶点可开发的多种治疗模式

目前，艾伯维已启动ABBV-706联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq）用于广泛期SCLC一线治疗的II/III期临床试验（Sezanne研究）。这一举动标志着SEZ6靶向疗法正式向一线治疗发起冲击，未来有望改变SCLC的治疗格局。国内企业在SEZ6靶向药物方面仍处于早期研发阶段，尚无项目进入临床II期或更后期阶段。国内布局企业如多禧生物、百奥赛图等具备技术平台优势，未来有望快速推进临床转化。

五、迈杰转化医学| 精准导航SEZ6靶向药研发

SEZ6靶向药物的成功开发，离不开精准的生物标志物检测。准确识别出表达SEZ6的患者，是确保临床试验成功和未来伴随诊断开发的关键。作为国内领先的转化医学中心实验室，迈杰转化医学拥有丰富的生物标志物检测经验，并已成功建立成熟稳定的SEZ6 IHC检测方法。

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临床支持：可为SEZ6靶向药物的临床前研究和临床试验提供高质量的样本检测服务，精准筛选获益人群。

一站式方案：基于免疫组化（IHC）、多靶点联合检测（mIHC）等平台，我们能为合作伙伴提供从靶点验证、患者筛选到伴随诊断开发的全链条支持。

图4：SEZ6在小细胞肺癌的染色示例图（来自迈杰中心实验室）

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参考文献

[1] Seizure-Related Homolog Protein 6 (SEZ6): Biology and Therapeutic Target in Neuroendocrine Carcinomas. Clin Cancer Res. 2025 Sep

来源：迈杰转化医学