摘要：前两天奇点糕才提到，对免疫治疗维持“绝对防御”的卵巢癌，可以通过分泌白介素-4（IL-4）调控巨噬细胞，构建免疫抑制性微环境，如果要给这种行为定性一下，大概可以算是卵巢癌对免疫治疗不敏感的“内因”。既然有内因，相对就一定会有不利于抗肿瘤免疫应答的“外因”，内外
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前两天奇点糕才提到，对免疫治疗维持“绝对防御”的卵巢癌，可以通过分泌白介素-4（IL-4）调控巨噬细胞，构建免疫抑制性微环境，如果要给这种行为定性一下，大概可以算是卵巢癌对免疫治疗不敏感的“内因”。既然有内因，相对就一定会有不利于抗肿瘤免疫应答的“外因”，内外交困也是现阶段免疫治疗的日常了。
但如果背刺免疫治疗的是化疗，又该如何应对呢？近日，芬兰赫尔辛基大学团队在Cancer Cell期刊发表的最新研究成果显示，在占卵巢癌70-80%的高级别浆液性卵巢癌中，当前临床采用的标准化疗方案，会导致由巨噬细胞驱动的CD8+T细胞耗竭和排斥，能一定程度上解释免疫治疗对卵巢癌的效果不佳。研究者们发现，导致CD8T细胞耗竭的巨噬细胞，是名为“Myelonets”的免疫抑制性髓系细胞网络的一部分，这些髓系细胞不仅会相互串联，还会通过NECTIN2-TIGIT信号轴调控CD8+T细胞转入耗竭状态，而这也就是治疗干预来增敏卵巢癌免疫治疗的切入点。一图总结论文核心内容
卵巢癌算是对含铂化疗比较敏感的实体瘤了，不然临床上也不会有铂敏感/铂耐药卵巢癌之分，但化疗终究会有失效的时候，特别是对于不存在BRCA1/2等同源重组修复缺陷（HRD）突变，不适合在化疗后接受PARP抑制剂维持治疗的患者，化疗耐药来得相当之快。按说在这种场景里，免疫治疗往往能站出来，但临床研究的结果大多不尽如人意。
赫尔辛基大学研究团队认为，此前学界对化疗影响卵巢癌免疫微环境的了解还是太少[2]，相当于两眼一抹黑就用药了。因此本次研究一上来，研究者们就对来自75例高级别浆液性卵巢癌患者的117例样本“火力全开”，进行基因组学、空间组学分析和单细胞测序，重点分析一线化疗（新辅助性质）前后发生的各种改变。
多组学数据首先显示，化疗确实会使卵巢癌免疫微环境发生显著改变，最明显的特征就是CD8T细胞浸润显著增多，同时B细胞、调节性T细胞和髓系细胞浸润也上升，但结合空间组学数据来看，这种改变并不是均一的，因为肿瘤不同部位原本就存在各种癌细胞、间质细胞（如成纤维细胞）和免疫细胞的各自抱团，正式名叫“重复出现的细胞邻域”（RCNs），其中免疫细胞抱团的RCNs内，主要细胞类别就是包括巨噬细胞在内的各种髓系细胞。肿瘤不同部位存在成分区别显著的“重复出现的细胞邻域”
而化疗不仅会导致各个RCNs的细胞构成发生显著改变，还会影响它们与其它细胞的相互作用，例如CD8+研究者们又借助空间组学数据证实，不同于化疗前主要集中在“T细胞枢纽”（T cell Hub）内，化疗后浸润显著增多的CD8+T细胞，会广泛分布在髓系、间质细胞乃至癌细胞为主的RCNs内，且呈现明显的耗竭表型（表达关键标志物TIM-3）和激活状态下降（表达pSTAT1），免疫浸润增加反而不利于抗肿瘤免疫，确实是不太常见的现象。而进入到不同RCNs的CD8+T细胞，在TIM-3等标志物表达方面也有明显不同，改变可以说是“空间限制性”的。鉴于化疗后巨噬细胞与CD8+T细胞的相互作用更密切，而癌细胞与CD8+T细胞发生相互作用的绝对频率不变（相对下降），研究者们推测导致CD8+T细胞耗竭的元凶就是巨噬细胞，并通过细胞直接接触分析（Delaunay clustering），找出了髓系细胞们相互串联构成的Myelonets网络，它们小到由十几个细胞构成，大到参与的细胞成千上万。
而与Myelonets中髓系细胞发生相互作用的CD8+T细胞，普遍都进入了耗竭状态（TIM-3表达显著较高），可以说Myelonets就是一张抑制CD8+T细胞免疫应答的大网。而且相当反常规的一点是，在Myelonets中导致CD8+T细胞耗竭的巨噬细胞，竟然表型主要是M1型，和以往M1型巨噬细胞抑癌、M2型巨噬细胞促癌的常态是反过来的。
最后，通过进一步分析转录组学数据，研究者们证实化疗会使M1型巨噬细胞激活并表达NECTIN2，与表达NECTIN2相应配体TIGIT的CD8+T细胞在肿瘤外周间质发生相互作用，最终使CD8+T细胞进入耗竭状态，那结论也就不言自明了：用TIGIT抑制剂阻断NECTIN2-TIGIT信号轴，就有望逆转CD8+T细胞在化疗后的耗竭状态，为PD-1/L1抑制剂的使用奠定基础，不知道未来能不能看到这样的临床研究启动呢？
参考文献：
[1]Launonen I-M, Niemiec I, Hincapié-Otero M, et al. Chemotherapy induces myeloid-driven spatially confined T cell exhaustion in ovarian cancer[J]. Cancer Cell, 2024, 42(12): 2045-2063.e10.
[2]Färkkilä A, Gulhan D C, Casado J, et al. Immunogenomic profiling determines responses to combined PARP and PD-1 inhibition in ovarian cancer[J]. Nature Communications, 2020, 11: 1459.
本文作者丨谭硕
来源：馒头心舍
