摘要：我们每个人都携带着两种时间。一种是写在身份证上的“年代年龄”（Chronological Age, CA），它公平地为每个人每年增加一岁，记录着我们从出生那一刻起在地球上度过的时光。而另一种，则是一种更为隐秘、更具个性化的时间——“生物学年龄”（Biologi
我们每个人都携带着两种时间。一种是写在身份证上的“年代年龄”（Chronological Age, CA），它公平地为每个人每年增加一岁，记录着我们从出生那一刻起在地球上度过的时光。而另一种，则是一种更为隐秘、更具个性化的时间——“生物学年龄”（Biological Age, BA）。它衡量的是我们身体内部细胞、组织和器官的真实损耗与衰老程度。你或许会发现，同样是40岁，有些人已显疲态，而另一些人则精力充沛，这背后，正是生物学年龄在悄然作祟。
长久以来，精确测量生物学年龄一直是生命科学和医学领域研究的热点。从最初基于DNA甲基化（DNA methylation）和转录组（transcription patterns）的“表观遗传时钟”，到后来融合了蛋白质组学、代谢组学乃至医学影像的“多组学时钟”，研究人员们不断尝试用更精准的刻度来度量生命。然而，这些方法大多依赖昂贵且复杂的技术，并且主要聚焦于成年后的衰老过程，对于生命早期，从呱呱坠地的婴儿到茁壮成长的青少年，这一关键阶段的生物学节律，我们知之甚少。
10月27日，《Nature Medicine》的研究报道“A full life cycle biological clock based on routine clinical data and its impact in health and diseases”，为我们带来了颠覆性的突破。研究人员开发出一种名为“LifeClock”的全新生物钟模型。它的独特之处在于，它不依赖任何高精尖的组学技术，而是仅仅利用我们最熟悉、最常规的电子健康档案（Electronic Health Records, EHR）和实验室检验数据，便能以前所未有的精度，描绘出一个人从婴儿期到老年期的完整生命轨迹。这不仅意味着一个更普适、更低成本的生物学年龄评估工具的诞生，更重要的是，它揭示了我们如何能够透过一份普通的体检报告，窥见未来数年甚至数十年的健康风险。
在深入了解这项研究之前，我们先来厘清一个核心概念：为什么要区分年代年龄和生物学年龄？
年代年龄是一个社会学和物理学上的常量，它忠实地记录了时间的流逝。然而，它却无法真实反映我们身体的健康状况。遗传背景、生活方式、环境暴露、疾病史……无数因素共同作用，导致每个人的衰老速率千差万别。生物学年龄正是为了捕捉这种差异而生。
当一个人的生物学年龄超过其年代年龄时，我们称之为“加速衰老”（accelerated aging）。这种“年龄差”（age gap）越大，通常意味着个体面临更高的疾病风险和死亡风险。例如，先前有研究表明，大脑生物学年龄偏大的人，往往伴随着感觉运动功能的衰退和更显老的外貌。慢性病患者的生物学年龄也常常会“超速”前进，提示疾病本身就是衰老过程的强力催化剂。
因此，一个准确的生物学时钟，就如同一个健康领域的“晴雨表”或“导航仪”。它不仅能告诉我们现在身处何方，还能预警前方的风暴，为我们争取到宝贵的干预窗口期，从而延长“健康寿命”（healthspan），而不仅仅是“生命长度”（lifspan）。
然而，构建这样一个理想的时钟并非易事。过去的模型，虽然在特定人群中表现优异，但普遍面临几个挑战：
数据获取成本高：依赖基因测序、质谱分析等技术，难以大规模应用于普通人群。
“快照”而非“电影”：多数研究基于单次或横断面的数据，无法捕捉个体健康状态随时间演变的动态轨迹。
忽略生命早期：几乎所有的衰老时钟都从成年开始“计时”，完全忽视了婴幼儿及青少年时期的“发育”过程。儿童期的生理变化是程序化的、快速的“发育”，而非成年期那种累积性损伤的“衰老”，将二者混为一谈，本身就是一种定义上的谬误。
正是这些尚未被填补的空白，构成了“LifeClock”研究的起点。研究人员们提出了一个大胆的设想：我们能否利用医疗系统中最庞大、最廉价、也最容易获得的数据宝库——电子健康档案（EHR），来构建一个覆盖全生命周期的生物钟？
这项研究的规模是惊人的。研究人员整合了一个名为“中国健康衰老调查”（China Healthy Aging Investigation, CHAI）项目中的海量数据，涵盖了来自多个医疗中心的 9,680,764名个体，总计24,633,025次的纵向临床访问记录。这是一片真正意义上的数据海洋。
然而，机遇与挑战并存。EHR数据虽然丰富，但也极其“粗糙”，充满了各种“噪音”：异构性（Heterogeneity）、数据缺失（Missing values）、批次效应（Batch effects）和纵向复杂性（Longitudinal complexity）。
为了驯服这头“数据巨兽”，研究人员开发了一个名为 EHRFormer的核心算法模型。这是一个基于Transformer架构的深度学习模型。你可能对Transformer在自然语言处理领域的强大能力（例如驱动ChatGPT）有所耳闻，它最擅长的就是理解序列数据中的“上下文”和长程依赖关系。研究人员巧妙地将其应用到医学领域：将一个人的历次就诊记录，看作是一句描述其健康状况的“长句子”，而每一次就诊的各项检验指标，就是这句话里的“单词”。EHRFormer的任务，就是读懂这句“健康之语”。
为了实现这一目标，研究人员设计了一系列巧妙的训练策略：输入-输出掩码机制，迫使模型去理解各项指标之间复杂的生理学关联；对抗性训练，引入“判别器”来消除不同医院带来的“批次效应”；以及自回归训练，让模型根据过去预测未来，真正实现了从“静态快照”到“动态电影”的跨越。
通过这一系列复杂的“炼制”过程，EHRFormer成功地将每一个患者在每一次就诊时的庞杂EHR数据，转化为了一个简洁而信息密集的“数字健康表征”（digital representation）。这个表征，就是构建生命时钟的基石。
当研究人员利用这个强大的模型，对覆盖全生命周期的数据进行初步分析时，一个意料之外却又在情理之中的发现浮出水面。他们发现，生命的发育和衰老遵循着两种截然不同的生物学模式。以18岁为界，人体的各项生理指标呈现出显著不同的变化轨迹。
这启发他们放弃了构建单一“全生命周期时钟”的想法，转而为两个截然不同的生命阶段，分别打造了专属的生物钟：
1. 0-18岁：“儿童发育时钟”（Pediatric Development Clock）
这个时钟旨在衡量儿童和青少年的生理成熟度。研究结果显示，它的预测极为精准。模型预测的生物学年龄与真实年代年龄之间的平均绝对误差（Mean Absolute Error, MAE）仅为 1.07年，皮尔逊相关系数（PCC）高达 0.97。这意味着，仅凭常规的实验室检查结果，模型就能相当准确地判断一个孩子的生理发育进程。更有趣的是，驱动这个“发育时钟”的指针主要是与生长、代谢和器官成熟紧密相连的指标，例如肌酐（Creatinine, crea）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase, AST）和总蛋白（Total protein, TP）。
2. 18岁以上：“成人衰老时钟”（Adult Aging Clock）
这个时钟则用于衡量成年人累积的生理损耗。它的平均绝对误差为 5.67年，皮尔逊相关系数为 0.90，表现出强大的预测能力。而驱动这个“衰老时钟”的，是另一组截然不同的生物学指标，包括经典的衰老标志物如尿素（Urea）、白蛋白（Albumin, ALB）和红细胞分布宽度（Red cell distribution width, RDW）。
一个至关重要的观察是：驱动“发育时钟”和“衰老时钟”的前20个最重要生物标志物，几乎完全不同。这为“生命双时钟”理论提供了强有力的证据。它告诉我们，不能用衡量成年人衰老的尺子，去度量一个孩子的成长。这项研究首次在数据层面清晰地将“发育”（development）和“衰老”（aging）这两个过程区分开来，这本身就是对衰老生物学理论的重大贡献。
如果LifeClock仅仅是能更准确地“报时”，那它的价值还只实现了一半。这项研究最激动人心的部分在于，它证明了这个生物钟不仅能“回顾”过去和“衡量”现在，更能“预测”未来。
研究人员利用EHRFormer生成的“数字健康表征”，对整个超过900万人的队列进行了降维和聚类分析，识别出了 64个具有不同健康轨迹的独特“患者集群”（patient clusters）。这些集群每一个都对应着一种特定的健康状态或疾病风险模式，构成了一幅令人惊叹的“健康风险地图”。
在儿童疾病的早期预警方面，模型展现了惊人的预测能力。例如，被划分到集群14的儿童，在未来发展为垂体功能亢进和肥胖的风险，分别是对照人群的15.36倍和11.07倍！而在成年人慢性病的精准定位上，这种预测能力同样强大。例如，集群20的个体，其未来发生肾功能衰竭的风险暴增了37.7倍。这意味着，在疾病的临床症状出现很久之前，常规血液检查中可能就已经显露出了特定的模式，而LifeClock成功捕捉到了这些微弱的“信号”。
研究团队进一步验证了模型直接用于疾病预测的性能。对于当前疾病的诊断，模型表现出了媲美甚至超越临床医生的能力，例如在诊断糖尿病时，其AUC值高达 0.98。对于未来疾病的预测，模型预测未来5年内多种主要疾病风险的AUC值普遍在 0.80到0.90 之间，预测未来10年风险的AUC也保持在0.81到0.91。为了确保模型的普适性，研究人员还在著名的英国生物样本库（UK Biobank）中进行了测试，结果表明LifeClock的表现依然稳健，证明了其跨越种族、地域和医疗系统的强大泛化能力。
这项研究为我们描绘了一幅精准、个性化、且可及的未来医疗图景。
首先，它重新定义了“常规体检”的价值。这项研究告诉我们，那些看似“正常”的数值，当它们以纵向、多维的视角被审视时，同样蕴含着比单个异常值更有价值的深层信息。
其次，它让“预测与预防”变得前所未有的具体和可行。想象一下未来的场景：当你完成一次年度体检，你得到的将不再是一张布满数字的表格，而是一个动态的、可视化的个人健康报告。这种“个体导航”式的健康管理，将使医疗资源更有效地投向最高危的人群，实现真正的“上医治未病”。
最后，它为衰老研究本身打开了一扇新的大门。通过LifeClock识别出的不同“衰老轨迹”集群，研究人员可以更深入地探究不同衰老模式背后的分子机制，为开发延缓衰老、防治老年疾病的干预措施提供全新的靶点。
当然，正如所有开创性的研究一样，LifeClock也并非完美无缺。但无论如何，这项研究已经为我们指明了方向。它巧妙地证明，解开生命奥秘的钥匙，有时并不在于寻找更奇异、更昂贵的分子，而在于用更智慧的方法，去解读那些我们早已拥有、却视而不见的海量数据。
这部隐藏于我们血液与病历中的“生命时钟”，它的指针已经开始转动。它不仅在度量我们的过去，更在昭示我们的未来。而我们，正站在一个能够读懂并可能重塑这个未来的新起点上。
参考文献
Wang K, Liu F, Wu W, Hu C, Shen X, Wang M, Li G, Zeng F, Liu L, Wong IN, Liu S, Zou Z, Li B, Li J, Huang X, Jin S, Li Z, Xu H, Chen G, Chen X, Zhu Y, Li P, Feng Z, Wang W, Cheng L, Yang M, Hou Q, Lu W, Sun Y, Li K, Zhong T, Sun Z, Yin Y, Loupy A, Oermann E, Chen X, Zhang K; International Consortium of Digital Twins in Healthcare and Medicine. A full life cycle biological clock based on routine clinical data and its impact in health and diseases. Nat Med. 2025 Oct 27. doi: 10.1038/s41591-025-04006-w. Epub ahead of print. PMID: 41145791.
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来源：生物探索一点号1