摘要：细菌耐药性已成为21世纪全球公共卫生的重大挑战。在这些耐药菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）尤为棘手，传统的抗生素很难对抗，迫切需要发展新型策略来克服其耐药性。一种有前景的方法是使用小分子化合物使MRSA恢复对现有药物的敏感性。(−)-spiroasp

细菌耐药性已成为21世纪全球公共卫生的重大挑战。在这些耐药菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）尤为棘手，传统的抗生素很难对抗，迫切需要发展新型策略来克服其耐药性。一种有前景的方法是使用小分子化合物使MRSA恢复对现有药物的敏感性。(−)-spiroaspertrione A (3) 正是这样一种具有恢复MRSA对苯唑西林敏感性的天然产物，可以将MRSA的MIC值从32 μg/ml降低至1 μg/ml。该化合物属于真菌异戊二烯类萜（meroterpenoid），源自andicocin家族（图1A，1-6），具有高度复杂的多环结构和多个手性中心，尤其是独特的螺双环[3.2.2]壬烷核心结构，使其难以通过化学合成获得。此前仅能从真菌培养物中微量提取（10.5 mg/25 L），严重限制了其生物学评价与药物开发。与andiconin衍生的杂萜类化合物中更常见的三环[4.3.1.03,7]癸烷和三环[4.3.1.03,8]癸烷骨架相比（图1A），3具有螺双环[3.2.2]壬烷母核，从而增加了合成挑战。此外，另一个同源物 (−)-asperomerodione（4）与3具有相同的碳骨架且两者的生物活性相当，只是效力略有降低，这表明两者之间存在共同的生物活性中间体和作用机制，并且存在相互转化的可能性。这一假设得到了Matsuda和Abe的支持，他们认为4是3的下游生物合成中间体（图1B），经水解和甲基化反应生成。

受此启发，上海中医药大学Fabian Schneider和德国康斯坦茨大学Tanja Gaich等研究者利用立体选择性Diels-Alder环加成反应和二乙烯基环丙烷重排（DVCPR）来构建关键的螺双环[3.2.2]壬烷母核，以16步、2.3%的总产率实现了(−)-spiroaspertrione A（3）的对映选择性全合成（图1B）。其逆合成分析如下：3可以通过(−)-asperomerodione（4）中甲醇的跨环消除反应来合成，而4则是通过 (E)-8的二乙烯基环丙烷重排（DVCPR）来组装中间体7中的螺双环[3.2.2]壬烷母核。此外，前体 (E)-8可由二烯9得到，而9的C8螺环中心则是通过二烯10和烯酮11之间的分子间立体选择性Diels-Alder环加成反应构建而成。相关成果于近日发表在Science上。

图1. Andiconin衍生的杂萜类化合物。图片来源：Science

首先，作者从廉价的合成砌块(+)-enoxolone（12）出发（图2），经Jones氧化、真空闪热解引发逆Diels-Alder反应便可直接得到双环单元14，14通过四个官能团的相互转化得到文献中已知的烯酮11，其与二烯10经Jung等人发展的混合Lewis酸[Al(CH3)3–AlBr3]催化的Diels-Alder环加成反应、DDQ氧化便可以两步65%的产率和10:1 d.r.值得到螺烯酮15，这种立体选择性归因于过渡态中C13角甲基和二烯10之间的空间相互作用。随后，烯酮15经ZnEt2促进的C6'酮的α-甲基化、Comins试剂形成三氟甲磺酸酯、钯催化还原去三氟甲基化反应三步转化（产率：77%）便可得到二烯 9，9与二溴卡宾进行环丙烷化反应，以95%的产率得到单一的非对映异构体——二溴环丙烷16，其在偕二溴环丙烷上进行立体选择性锂-溴交换，以3:1的比例得到了所需单溴化物18和叔醇17（由C4′凹碳负离子与C9酮的分子内加成所得）的混合物。对这种锂-溴交换的深入研究表明C4′环丙基碳负离子的构型稳定，因此溴化物18和叔醇17的3:1比例反映了凸和凹溴取代基之间锂-溴交换的动力学速率。为了抑制不必要的Aldol反应，16中的C9羰基被保护为缩酮19，其也通过空间相互作用表现出凹凸动力学差异。事实上，用叔丁基锂处理19可得到凸脱溴产物20（单一非对映异构体），20经叔丁基锂、DMF处理得到醛21，其经樟脑磺酸（CSA）处理将C9缩酮原位水解并得到半缩酮22。随后，22和苯并噻唑砜23进行改良版Julia烯化反应，以90%的产率生成 (E)-8，其为E和Z异构体10:1的混合物。值得一提的是，在烯化之前水解C9苄基缩酮对于实现高E/Z选择性至关重要，这是因为在相同条件下21的直接烯化会产生较差的立体选择性（E：Z=1.4：1）。将 (E)-8加热至180 °C，可与所需的DVCPR产物7 达到平衡（1:1.4），7含有(−)-spiroaspertrione A（3）的完整碳骨架，即由六个连续的手性中心组成，其中包括三个季碳中心。通常情况下，DVCPR是一个不可逆过程，因为起始原料和产物之间存在显著的能量差异。然而，(E)-8在环丙烷开环时释放的能量（~27 kcal/mol）会被7中两个相邻季碳中心C8和C2′的形成所缓和，导致(E)-8和7之间的能量差异很小。密度泛函理论（DFT）计算显示该转化所需的活化能为31.5 kcal/mol，与较高的实验温度（180 °C）一致；而7和(E)-8之间的能量差仅为-1.1 kcal/mol，从而达到平衡。

图2. 通过DVCPR构建碳骨架。图片来源：Science

获得DVCPR产物7后，作者尝试确定双环母核C3′、C4′和C8′以及十氢化萘部分C1、C2和C3的氧化模式（图3A）。然而，在7的C3′位引入氧化或去饱和化反应极具挑战性，因此作者探索了多种策略，即利用C9半缩酮和C3′–H之间的空间接近性（NOE研究和4中双环缩酮的形成所证实），将半缩酮7与四乙酸铅在苯中加热回流实现了所需的分子内氢攫取并得到双环缩酮24，但是C3′氧桥的形成使C11–C4′双键失活，从而阻碍了进一步研究。当用Schlosser碱（n-BuLi-KOt-Bu）处理缩酮24时，在C8′烯丙基位诱导去质子化来引发骨架重排，从而定量生成barbaralane 25。然而，通过Mukaiyama水合反应将烯烃25转化为烯丙醇26时却导致该化合物分解。基于此，作者优先考虑C11–C4′双键的氧化，并旨在通过C4′酮的Saegusa-Ito氧化来实现C3′位去饱和化（图3B）。具体而言：烯烃7经二氧化硒介导的烯丙基氧化生成烯丙基醇27，27被二氧化锰定量氧化为内酯28，其经二甲基过氧化酮（DMDO）对C11–C4′双键进行环氧化、Ti(III)介导的还原性环氧化物开环以及在Ley发展的条件下氧化C4′醇便可得到中间体31。遗憾的是，使用2-碘酰基苯甲酸（IBX）或DDQ来实现31的C3′–C11去饱和化却以失败告终。C4′酮可以转化为相应的硅烯醇醚，但无法进一步氧化。除了预期的醇30外，还生成了一种非传统的、带有一个新三环[4.2.1.03,8]壬烷母核的副产物环丁醇29，29是由还原性环氧化物通过分子内自由基Michael加成开环而生成（从C11→C6′）。

图3. 氧化或去饱和C3′位的尝试。图片来源：Science

为了规避这些问题，作者致力于生成C11-C4′环氧化物并尝试通过硒醇中间体将其转化为烯丙醇（图4A）。事实上，用DMDO处理烯烃7得到了环氧化物32和33的非对映异构体混合物，33与苯基硒化锂（PhSeLi）进行反应不仅生成了预期的硒醇34-Se和35-Se，还直接以中等产率生成了烯丙醇26。通过分析结果和反应条件，作者得出结论：所需的烯丙醇26是由环氧化物33生成的，而PhSeLi在此转化过程中主要充当了大位阻碱。随后，作者对反应条件进行优化以提高33形成的选择性，结果显示能够形成氢键的质子溶剂（如：甲醇）以及降低温度能够显著提高33：32的比例。另外，作者还将33与苯碲化锂（PhTeLi）在90°C下进行反应，从而以接近定量产率生成唯一产物26，26在对甲苯磺酸（PTSA）的存在下被IBX氧化并得到烯酮36和双环缩酮37。用二氧化硒对37的C8′甲基进行烯丙基氧化后得到醛40以及由酮C4′的Riley氧化产生的中间体38和39。然而，C11位上明显的烯醇化趋势支持了先前关于4→3的串联转化假设。随后，醛40通过Pinnick氧化得到(−)-emericellic acid（41），41被TMSCHN2捕获便可原位生成(-)-aspermerodione（4）。正如假设的那样，4在DBU的作用下进行加热（100 °C）会引发retro-oxa-Michael反应，导致C9半缩酮开环并释放出C1′伯醇，随后进攻C8′甲酯便可实现(−)-spiroaspertrione A（3）的全合成，并且本文合成的天然产物3和4的旋光度与文献报道相符合。

图4. 后期功能化。图片来源：Science

小结

本文以文献报道的化合物11为原料，经16步对映选择性合成了杂萜类化合物(−)-spiroaspertrione A (3)，总收率为2.3%。本文的合成路线以立体选择性Diels-Alder环加成反应为特点，随后进行关键的二乙烯基环丙烷重排便可形成螺双环[3.2.2]壬烷母核，该反应被证明是可逆的，并通过密度泛函理论计算进行了进一步研究。

The total synthesis of (−)-spiroaspertrione A: A divinylcyclopropane rearrangement approach

Wenbo Huang, Lu Pan, Heng Zhao, Fabian Schneider, Tanja Gaich

Science, 2025, 390, 261-265, DOI: 10.1126/science.adz7593

来源：X一MOL资讯