ASH新氏野 | 黄慧强教授、刘艳艳教授：格菲妥单抗开启DLBCL二线治疗新篇，助力长生存、优生活

摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈盛大召开。全球血液学专家齐聚一堂，共享国际最前沿的研究成果，更新与完善全球突破性临床数据。一项全球性、随机、开放标签3期研究（STARGLO研究），在既往接受过≥1线治疗的复发/难治性

第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈盛大召开。全球血液学专家齐聚一堂，共享国际最前沿的研究成果，更新与完善全球突破性临床数据。一项全球性、随机、开放标签3期研究（STARGLO研究），在既往接受过≥1线治疗的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中评估了格菲妥单抗联合吉西他滨-奥沙利铂（Glofit-GemOx）与利妥昔单抗（R）-GemOx治疗的疗效和安全性，结果显示Glofit-GemOx可以显著延长患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS），其长期随访仍在进行中1。此次ASH年会中更新了STARGLO研究相关进展，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、郑州大学附属肿瘤医院刘艳艳教授解读STARGLO研究相关进展，并就DLBCL治疗进展及格菲妥单抗的二线治疗潜力分享真知灼见。

本文亮点集锦

Poster 2990：Glofit-GemOx增加了T细胞的浸润、增殖和细胞毒性，与单独使用格菲妥单抗或GemOx相比，具有更强的抗肿瘤活性2。

STARGLO研究：相较于R-GemOx，Glofit-GemOx治疗R/R DLBCL患者的OS显示出显著差异，分别为25.5个月和12.9个月（HR 0.62），且未发现新的安全性信号1。

Poster 5132：STARGLO研究患者的疼痛和淋巴瘤症状健康相关生活质量（HRQoL）数据进一步支持了Glofit-GemOx作为DLBCL患者二线治疗新选择3。

观机制，Glofit-GemOx在DLBCL二线治疗中的优效性

格菲妥单抗是一种靶向CD20/CD3的双特异性抗体，通过CD3抗原结合位点与T细胞表面的T细胞受体（TCR）复合物组分CD3结合，诱导表达CD20的B细胞裂解死亡。格菲妥单抗自去年上市后，被广泛应用于临床，目前已积累大量相关诊疗经验，针对其联合治疗方案的探索正如火如荼地进行中。

除抗肿瘤功效外，GemOx已被证明可调节肿瘤免疫环境并增强肿瘤免疫原性，从而支持与T细胞定向治疗（如格菲妥单抗）联合使用。今年ASH年会Poster 2990摘要中研究，分析了干细胞人源化荷瘤小鼠的临床前数据和STARGLO试验中收集的患者样本的数据，旨在探索Glofit-GemOx联合方案临床前抗肿瘤活性及其联合用药潜力、评估Glofit-GemOx对患者样本中T细胞活化的影响2

研究结果显示：单独使用格菲妥单抗或GemOx治疗均可抑制肿瘤生长，Glofit-GemOx联合用药对肿瘤生长的抑制作用最高。离体流式细胞术显示，与格菲妥单抗或GemOx单独治疗相比，Glofit-GemOx增加了瘤内T细胞浸润（CD3+ 和CD8+ 计数），增殖标志物（Ki-67+ CD8+ 阳性比率）和细胞毒性潜能（GzB+ CD8+ 阳性比率）。

接受Glofit-GemOx治疗的患者外周血免疫药效动力学显示，与格菲妥单抗治疗前相比，第一次格菲妥单抗治疗后，观察到急性且短暂的T细胞活化，其特征为CD4和CD8 T细胞的边缘化，以及表达CD69的CD4和CD8 T细胞比例增加。此外，在格菲妥单抗逐步增加剂量后，观察到以表达HLA-DR的CD4和CD8 T细胞比例逐渐增加为特征的长期T细胞活化。

本研究表明，在荷瘤小鼠中，Glofit-GemOx增加了T细胞的浸润、增殖和细胞毒性，与单独使用格菲妥单抗或GemOx相比，具有更强的抗肿瘤活性。临床前模型的药效学结果与患者外周血评估的临床生物标志物数据一致。STARGLO研究中应用Glofit-GemOx治疗的患者，在早期给药剂量期间，瞬时和长期T细胞激活标记物均增加2。研究进一步证实了Glofit-GemOx的强抗肿瘤活性和T细胞活化能力，为临床实践提供了更多证据。早在今年欧洲血液学会（EHA）年会中，就披露了Glofit-GemOx联合方案治疗R/R DLBCL患者疗效数据。今年11月16日，THE LANCET杂志发表了STARGLO研究全文。STARGLO研究结果显示：在中位随访20.7个月的更新分析中，相较于R-GemOx，Glofit-GemOx组的OS几乎翻倍（中位OS分别为25.5 vs 12.9 个月；HR 0.62）（图1），且未发现新的安全性信号1

图1 STARGLO研究OS结果

上述STARGLO研究结果已证实Glofit-GemOx可显著延长患者生存，生存期的延长是目前药物相关临床研究证明其实践价值的金标准，但是如果患者在具备高质量生活质量的前提下延长生存期，将更具价值。

FDA指出患者报告结局（PRO）是直接来自患者的针对任何方面有关健康状况的测量，不需要医生或其他人员对患者的反馈进行解读。目前，PRO测量被广泛应用于临床研究、实践和新药的临床试验，用于评估患者疾病和健康状态、疗效、生活质量，以及新药的审批等多个方面为聆听患者声音，研究者们积极开展了对STARGLO研究中患者PRO的解读（Poster 5132）3。共274例患者在治疗期间（周期[C]1-5、C7、C9和C11的第1天）、治疗结束时（EOT），及之后每3个月进行一次问卷调差，直至死亡或失访。使用淋巴瘤患者生命质量测定量表（FACT-Lym LYMS）和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心量表（EORTC QLQ-C30）。治疗期间PRO问卷应答率较高，约95%。

基线时，两组患者（Glofit-GemOx vs R-GemOx）均报告中至高体能状态，总体健康状况/生活质量轻度损害，FACT-Lym LYMS报告低至中低水平淋巴瘤症状，EORTC QLQ-C30报告为低至轻度症状严重程度。两组患者疲劳（1.6个月 vs 4.0个月）、体能状态（23.0个月 vs 18.0个月）和淋巴瘤症状（6.2个月 vs 4.5个月）的中位至症状恶化时间（TTD）有差异。

在C3时，Glofit-GemOx组疼痛（−11.38）和淋巴瘤症状（3.14）的改善超过了最小临床重要性差值（MCID[疼痛-10.0，淋巴瘤症状3.0]），说明此改善具有临床意义，而R-GemOx组改善程度分别为-6.67和0.87。

C5时，Glofit-GemOx组和R-GemOx组疼痛相较于基线的平均改善值分别为-12.33和-12.75，淋巴瘤症状改善为2.27和5.92。在EOT时，两组的总体疼痛评分均持续改善（Glofit-GemOx组：15.94；R-GemOx组：28.04），淋巴瘤症状评分也持续改善（Glofit-GemOx组：48.78；R-GemOx组：45.13）。Glofit-GemOx组患者报告的疼痛和淋巴瘤症状较R-GemOx组少。

STARGLO研究中，两组患者的HRQoL相当，结合STARGLO研究中观察到Glofit-GemOx为患者带来的显著生存获益，这些HRQoL数据进一步支持将Glofit-GemOx作为R/R DLBCL患者的治疗新选择3。此外，Poster 3646还对DLBCL患者应用二线及以上治疗方案的经济成本进行了统计分析，据估算，Glofit-GemOx治疗每位患者的累积费用低于其它现有的CAR-T疗法

未来，随着格菲妥单抗在临床应用中的不断深入，更多的长期随访临床数据和真实世界数据不断积累，其在DLBCL二线治疗中将扮演日益重要的角色。

专家点评

黄慧强教授：

近年来随着双抗等T细胞疗法的应用迭代及临床研究不断推进，DLBCL患者生存预后获得显著改善。靶向CD20/CD3的双特异性抗体格菲妥单抗自去年在国内上市后已积累大量临床数据。STARGLO研究将Glofit-GemOx与R-GemOx方案进行了头对头比较，成为首个在不适合移植的R/R DLCBL患者中获得OS阳性结果的全球III期多中心随机对照试验，我作为该研究全球主要研究者深度参与了本项研究。今年ASH年会中更新的Glofit-GemOx抗肿瘤活性及对T细胞活化的影响以及其HRQoL数据进一步支持该方案成为不适合移植的R/R DLBCL二线治疗的新标准方案；而上述研究结果将推动以格菲妥单抗为代表的双特异性抗体在DLBCL二线治疗中的广泛应用，新药的早期使用亦将造福更多患者。

刘艳艳教授：

纵观此次ASH年会中所公布的DLBCL领域相关进展情况，Glofit-GemOx方案自STARGLO研究公布以来，始终稳居于二线DLBCL热门治疗方案之列，备受业界关注。STARGLO研究证实了在不适合ASCT的R/R DLBCL患者中，与R-GemOx相比，Glofit-GemOx在OS、PFS和CR率方面的提升具有统计学差异和临床意义1。此次有研究令人欣喜地聚焦于药物相关临床研究重要目标——“延长生存期”和“改善生活质量”，证实了Glofit-GemOx不仅能延长DLBCL患者生存，还可显著提升患者生活质量，让患者在“活得长”的同时还能“活得好”。相信STARGLO研究将很快改变临床指南对于R/R DLBCL的二线治疗推荐，以指导临床实践。

黄慧强教授

中山大学肿瘤防治中心内科

主任医师，博士生导师，教授

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主任委员

刘艳艳教授

主任医师，教授，郑州大学博士生导师