摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日~10日在美国圣迭戈召开。ASH作为全球血液学工作者的盛会，每年都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。届时汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据，更新全球突破性临床数据。本届
第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日~10日在美国圣迭戈召开。ASH作为全球血液学工作者的盛会，每年都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。届时汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据，更新全球突破性临床数据。本届大会中，来自于宁波大学附属第一医院欧阳桂芳教授团队的一项前瞻性研究被收录为Poster，该研究探究了奥布替尼联合利妥昔单抗方案治疗复发难治边缘区淋巴瘤（MZL）的疗效和安全性。值此之际，医脉通诚邀欧阳桂芳教授及其团队盛立霞教授对该研究进行解读，以飨读者。
01 MZL是常见的惰性B细胞淋巴瘤，近年来发病率逐年增高，请您简单介绍一下复发/难治MZL治疗现状及未满足的治疗需求。
欧阳桂芳教授
边缘区淋巴瘤（MZL）是常见的惰性淋巴瘤，好发于老年人，其发病率呈逐年增长趋势。MZL主要包括黏膜相关组织淋巴瘤（MALT）、脾脏MZL（SMZL）和淋巴结MZL（NMZL）3种亚型[1-2]。目前，复发或难治MZL患者尚无明确的标准治疗方案，无症状患者主要采取观察等待的策略，有症状的患者常用的标准治疗手段是抗CD20单抗联合化疗，当前仍缺乏最佳治疗方案推荐，临床上需要新的高效、低毒性药物来改善患者预后。
因此复发/难治性MZL患者面临着较多的未满足治疗需求，包括有限的治疗选择、较差的预后、个体化治疗的复杂性、新药研究的进展缓慢以及治疗相关毒性的管理。近年来，多种新药在治疗MZL中展现出了不错的疗效，如BTK抑制剂、PI3K抑制剂等新药以及CAR-T细胞疗法等进一步改善了挽救治疗的疗效，为MZL患者提供了更多的治疗选择[3-5]，但仍需开发新的治疗策略，以提高疗效、减少复发、延长生存期并改善患者的生活质量。
02 请您简单介绍一下ASH大会上您和团队关于发起MZL研究的背景初衷。
欧阳桂芳教授
对于该研究的设计初衷，主要是考虑到虽然MZL患者生存期较长，但其常面临复发困境，且复发可能多次发生，因此在治疗中保留足够的器官功能和避免过度毒性是非常重要且必要的[6]，因此临床应积极探索低毒且有效的治疗方案，以期在控制疾病的同时，最大限度地提升患者的生活质量。那么随着一些新型药物逐渐用于治疗，如BTK抑制剂、新型抗CD20单抗等上市，无化疗方案也引起了我们的关注，无化疗方案通过减少或避免传统化疗药物的使用，显著降低了患者在治疗过程中常见的毒性反应，同时也在临床试验中显示出良好的疗效。比如奥布替尼，它是中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。奥布替尼获批上市是基于II期临床研究的结果，该研究是评估奥布替尼治疗R/R MZL的多中心、开放标签、II期研究，共纳入90例中国R/R MZL患者。中位随访24.3个月，研究显示总缓解率（ORR）达到了58.9%，完全缓解（CR）率为11.1%，IRC评价中位缓解持续时间（DOR）为34.3个月，2年DOR率为88.5%，24个月的年PFS率为75.8%，2年OS率为86.8%[7]。也是基于此，2024年CSCO指南将奥布替尼列为MZL二线治疗的“I级推荐”方案。因此我们选择了奥布替尼联合利妥昔单抗的无化疗方案，来探索这种无化疗方案给予复发难治MZL患者带来的临床获益。03 请您简单介绍一下ASH大会上您和团队关于发起MZL研究的方案设计概况。
盛立霞教授
这是一项前瞻性、多中心、单臂临床试验。研究计划入组39例难治性或至少一线全身性淋巴瘤治疗后复发的MZL患者。治疗方案包括每日150mg奥布替尼和第1天375mg/m²利妥昔单抗，每21天给药一次，共8个周期，随后根据我们研究者的判断决定选择奥布替尼或利妥昔单抗进行2年的维持治疗。主要终点是总缓解率（ORR）。次要终点包括完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率和生存指标如缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。通过监测不良事件（AE）评估安全性。研究设计如图所示（图1）。
图1
04 请您简单介绍一下奥布替尼与利妥昔单抗治疗复发难治MZL的研究纳入了哪些人群，疗效如何？
盛立霞教授
本研究纳入了12例符合入组标准的受试者，纳入标准如下：①18-80岁复发难治性MZL：至少3疗程免疫治疗±化疗无效或者有效后复发；②患者需存在明确的治疗指征③患者的东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0至2分④有靶病灶⑤符合其他入排标准。
在入组的12例患者中，6例完成了中期疗效评估，CR率为50%（3/6），PR率为50%（3/6），最终ORR为100%。3例患者完成联合治疗并进入维持期，所有患者均选择奥布替尼进行维持治疗。66.7%维持CR，33.3%维持PR，ORR保持在100%。有疗效评估的6例患者的中位随访时间为119天，未观察到疾病进展，因此未评价PFS。目前研究仍在入组和随访中，希望后续这些患者能够有更进一步的深度缓解。
图2
05 请您简要介绍一下该研究的安全性数据情况。
盛立霞教授
研究期间所有患者均出现1-2级不良反应，但3-4级不良反应发生率仅为25.0%。常见的1-2级不良反应包括感染、血红蛋白降低、淋巴细胞减少和血小板减少。常见的3-4级不良反应主要包括感染、中性粒细胞减少。仅8.3%（1/12）的患者因输注利妥昔单抗而出现发热，导致用药延迟，无任何停药或减量。未观察到出血、房颤或肾功能不良事件。目前来看以奥布替尼为基础的Chemo-free方案，能够为MZL患者提供一个安全有效的治疗选择。
图3
06 请您分享下这项研究结果对临床研究有何新的影响和启示。
盛立霞教授
这项研究结果对在复发难治MZL的临床治疗上提供了重要的参考作用，目前该研究显示BTK抑制剂奥布替尼与利妥昔单抗的联合治疗在复发难治MZL患者中实现了100%的总缓解率（ORR），表明这种无化疗方案可能为复发难治MZL的患者提供有效的治疗选择。并且仅25%的患者出现了3-4级不良反应，患者耐受性也较好。但我们也要意识到，尽管初步结果显示了高缓解率，但分析样本量较少，且仍需要更长时间的随访来评估持久反应、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
07 BTKi等新型靶向治疗药物的出现药物为MZL患者带来了新选择，您对MZL的治疗未来有哪些展望？
欧阳桂芳教授
随着BTK抑制剂等新型靶向治疗药物的问世，边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗前景变得更加乐观。未来，我们预期将实现更加精准的个体化治疗，这将基于对MZL分子机制的深入理解。同时，BTK抑制剂如奥布替尼与其他新型药物如ADC药物、其他靶点的单克隆抗体、其他小分子药物、双特异性抗体的联合治疗都值得进一步探索。免疫治疗的创新、无化疗方案的优化，以及维持治疗的潜力，也将是未来研究的重点，从而提高治疗效果并减轻患者的治疗负担。我们期待这些进步能够为MZL患者带来更好的预后和更高的生活质量。
欧阳桂芳 教授
宁波大学附属第一医院血液科主任、首席专家、主任医师（二级岗）、博导
中国老年医学会血液分会常委
中国初保会造血干细胞移植分会常委
中国女医师协会MDS/MPN学组常委
中国抗癌协会MDS/MPN第二届委员会委员
浙江省抗癌协会理事
浙江省免疫协会理事（第六届）
浙江省免疫与生物治疗委员会副主委
浙江省医师协会循证医学专委会副主委
浙江省医学会血液分会常委
浙江省抗癌协会血液与淋巴专委会常委
浙江省中西医结合血液分会常委（第四、第五届）
浙江省器官移植学会委员
宁波市老年医学血液分会主委
宁波市医学会血液分会副主委
宁波市医学会器官移植分会副主委
宁波大学附属第一医院血液科副主任、主任医师、医学博士
宁波大学硕士生导师
宁波市老年医学会血液病学分会副主任委员
中国民族医药学会血液病分会理事
中国慢性淋巴细胞白血病工作者青年学组委员
浙江省中西医结合协会血液病专业委员会常务委员
浙江省免疫血液分会委员
宁波医学会血液病分会委员
浙江省医师协会血液分会青年委员
宁波市领军及拔尖人才第三层次培养对象
主要研究方向包括：淋巴瘤规范化治疗、恶性血液病的免疫治疗、异基因造血干细胞移植的免疫调控。
主持国家自然科学基金项目1项，浙江省自然科学基金2项，市厅级项目4项
参考文献：
1. 中国淋巴瘤治疗指南(2023年版)
2. Xia C, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022 profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022 Feb 9
3. Scarfo L, Ferrari S, Frustaci A M, et al. Anti-CD20 rechallenge with ofatumumab in relapsed/refractory splenic marginal zone lymphoma: the MORE trial[J]. Blood Adv, 2022, 6(18): 5356-5359.
4. Pirosa M C, Sassone M, Kiesewetter B, et al. IELSG40/CLEO phase II trial of clarithromycin and lenalidomide in relapsed/refractory extranodal marginal zone lymphoma[J]. Haematologica, 2023, 108(6): 1671-1675.
5. Denlinger N M, Epperla N, William B M. Management of relapsed/refractory marginal zone lymphoma: focus on ibrutinib[J]. Cancer Manag Res, 2018, 10: 615-624.
6. Broccoli A, Zinzani PL. How do we sequence therapy for marginal zone lymphomas?. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):295-305. doi:10.1182/hematology.2020000157
7. Deng L, Li Z, Zhang H, et al. Orelabrutinib for the treatment of relapsed or refractory marginal zone lymphoma: A phase 2, multicenter, open-label study. Am J Hematol. 2023;98(11):1742-1750. doi:10.1002/ajh.27064
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来源：灵科超声波
