*仅供医学专业人士阅读参考摘要：骨质疏松症已成为我国重要的公共健康问题。地舒单抗作为一种具有较广抗骨折谱的抗骨质疏松药物，由于其提升骨密度及降低骨折风险显著，可用于肾功能不全患者，且给药方便，在欧洲已有十余年应用经验。自2020年在我国获批上市后，在临床上的应用日益频繁，特别是对于老年患者，
撰文｜蓝鲸晓虎
骨质疏松症已成为我国重要的公共健康问题。地舒单抗作为一种具有较广抗骨折谱的抗骨质疏松药物，由于其提升骨密度及降低骨折风险显著，可用于肾功能不全患者，且给药方便，在欧洲已有十余年应用经验。自2020年在我国获批上市后，在临床上的应用日益频繁，特别是对于老年患者，同时接受地舒单抗和静脉铁剂治疗的情况并不少见，但我国临床工作者对地舒单抗不良反应的认识尚有限。本文将分享一则两者同时给药诱发特殊不良反应的案例[1]，一起来看看。病例简介患者，女，77岁，因右股骨颈骨折接受髓内钉治疗，术后收住老年科病房进一步诊疗。住院期间查阅患者的病历，既往有2型糖尿病、缺血性心脏病、高血压、血脂异常、骨关节炎、痛风和多结节性甲状腺肿史。否认慢性肾脏病或恶性肿瘤史。日常服用维生素D3片预防骨质疏松。入院当天实验室检查：血红蛋白104g/L（参考范围113~159g/L），平均红细胞体积83fL（80~97fL），铁蛋白8mcg/L（20~300mcg/L）；校正血钙2.33mmol/L（2.10~2.60mmol/L），血磷1.18mmol/L（1.12~1.45mmol/L），镁0.77mmol/L（0.70~1.10mmol/L），白蛋白37g/L（35~32g/L），25-羟维生素D 51nmol/L（>50nmol/L），估算肾小球滤过率（eGFR）89ml/min/1.73m2，甲状旁腺素水平2pmol/L（1.6~6.0pmol/L）。入院第15日，给予患者皮下注射地舒单抗60mg，作为骨折二级预防。患者同时接受羧基麦芽糖铁（FCM）1g，静脉滴注，治疗缺铁性贫血。地舒单抗和FCM给药后第8日，患者自诉口腔和肢端感觉异常、肌肉痉挛、乏力，查血电解质校正血钙2.07mmol/L，血磷0.37mmol/L，提示严重低钙血症、低磷血症。第9日测离子钙1.11mmol/L（1.12~1.30），第14天测离子钙1.07mmol/L。开始服用骨化三醇0.5μg/d，碳酸钙1200mg，每日3次（tid）。患者维生素D3剂量从入院前的25μg/d增加至50μg/d。为控制低磷血症，给予30mmol/L磷酸二氢钾静脉滴注，磷酸二氢钠1000mg口服，2次/d。患者住院期间肾功能基本稳定。经口服替代治疗后，患者临床症状消失。地舒单抗和FCM给药后第22日，复测校正血钙2.14mmol/L、血磷0.75mmol/L。反思与总结地舒单抗和FCM同时给药时，其各自对钙磷稳态的影响可能会产生叠加效应，导致血清钙、磷严重消耗。临床医师和药师应在以下几方面提高对这两种药物不良反应的认识。1
这例患者为何会出现低钙血症？
单独输注铁剂时，由于代偿性甲状旁腺功能亢进，低钙血症并不常见。地舒单抗是一种阻断核因子-κb受体活化因子（RANK）与其配体结合的单克隆抗体（IgG2类），可阻止破骨细胞增殖、成熟和活化的信号传导通路。这种药物通过调节骨代谢和甲状旁腺激素（PTH）分泌受损，可能会诱发“骨饥饿综合征”，导致骨钙释放入血减少[2]，因此可用于重度高钙血症（血钙浓度>3.5mmol/L）的紧急治疗。在使用地舒单抗治疗期间，低钙血症是最常见且需重点关注的不良反应之一。血钙水平最低值通常出现在给药后8~11日，可持续至给药后2个月。这是因为地舒单抗引起破骨细胞活动减少，骨钙不再大量释放到血液中，可能导致血钙水平下降，尤其在初次注射后几周内更为明显。地舒单抗在治疗绝经后妇女骨质疏松症中低钙血症的发生率为2%~20%，在单次给药120mg的转移性骨肿瘤患者中高达10%~50%[3]。慢性肾脏病（CKD）及其伴随的骨代谢紊乱是低钙血症的危险因素，可能是与肾功能不全者通常1α-羟化酶活性降低，影响1,25(OH)2[4]这10种药会引发低钙血症，两招解决！扫码查看~2
这例患者为何会出现低磷血症？
磷酸盐对骨骼健康和细胞功能至关重要。重度低磷血症会导致全身肌肉和骨骼疼痛、虚弱、疲劳、恶心、头晕、骨软化症甚至骨折。单用地舒单抗导致低磷血症较为罕见，2024年意大利学者首次报道2例[5]铁剂引起低磷血症相对常见，尤其是羧基麦芽糖铁制剂。一项meta分析（包括2005~2020年间的42项临床试验）[6]显示，输注铁羧麦芽糖后的低磷血症发生率高达45%~75%，明显高于其它静脉铁剂（表1）。表1. 输注不同静脉铁剂后的低磷血症发生率（n=5989）3
如何防治地舒单抗诱发的低钙血症？
欧洲药品管理局（EMA）产品信息表详细描述了地舒单抗的低钙血症警告和预防策略，但未报告低磷血症风险[5]美国食药监局（FDA）则指出，严重肾功能不全[内生肌酐清除率（Ccr）等低钙血症和其他矿物质代谢紊乱的高风险人群可能存在血清PTH明显升高，强烈建议此类人群在首次注射后14日监测血钙、磷、镁[5]。总而言之，地舒单抗给药前建议评估患者基线血钙、磷、镁、PTH、肾功、25(OH)D水平，确定钙磷代谢异常风险。除非患者存在基线高血钙，否则给药前/后常规补钙±维生素D 2周可预防症状性血钙缺乏每天补充≥1000mg元素钙
基线血清25(OH)D 12~20ng/ml者每天补充维生素D 800IU，基线25(OH)D>20ng/ml者每天补充维生素D 400IU
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如何防治静脉铁剂引起的低磷血症？
静脉铁剂相关低磷血症的症状易与贫血混淆，通常在静脉铁剂治疗后4~8周评估患者的血液学、铁参数及电解质指标，并嘱患者出现疲劳加重、肌痛或骨痛时及时就医以确保用药安全。建议需要重复剂量给药的患者应避免使用羧基麦芽糖铁；对于明确需要重复输注羧基麦芽糖铁的患者，在第2次输注羧基麦芽糖铁1周前应检测血磷，若血磷≤0.64mmol/L，应暂停第2次输注，并持续监测至病情改善。静脉铁剂相关低磷血症治疗方案未达成共识，参考已有静脉铁剂相关低磷血症案例的处理方式，当患者出现低磷血症相关症状或存在慢性磷酸盐耗竭风险时，需及时停药，并补充磷酸盐。根据UpToDate指南[10]，推荐首选给药途径为口服，可选择磷酸钠、磷酸钾或复合制剂；当患者血磷0.48mmol/L时再转为口服补磷。由于FGF-23与PTH升高导致持续的尿磷丢失，故单次补磷不能长时间维持血磷正常，可能需多次给药。值得注意的是，如需长期补充磷酸盐，则注意监测患者24h尿钙或随机尿钙浓度，避免出现肾结石或肾钙质沉着。参考文献
[1].Tai, R, Mouchaileh N, Ting C. Hypocalcaemia and hypophosphataemia following denosumab and IV ferric carboxymaltose in an older patient with normal renal function. Journal of Pharmacy Practice and Research, 2022;52:49-52.[2].Szwarcbard N, Dawson C, Pak LK, Hackman KL. Hypocalcemia and Hypophosphatemia following Concurrent Denosumab Injection and Ferric Carboxymaltose Infusion in a Patient with Normal Renal Function. Case Rep Endocrinol. 2024;2024:8910092.[3]. Ishikawa K, Nagai T, Sakamoto K, et al. High bone turnover elevates the risk of denosumab-induced hypocalcemia in women with postmenopausal osteoporosis. Ther Clin Risk Manag, 2016,12:1831-1840.[4]. Li Y, Fan CY, Manni A, Simonds WF. Pitfalls of using denosumab preoperatively to treat refractory severe hypercalcaemia. BMJ Case Rep. 2020;13(4):e233665.[5]. Pasquinucci E, Limardo M, Salerno FR, Luise CM, Ravasi C, Viganò SM, La Milia V. Denosumab-associated symptomatic hypophosphatemia in normal kidney function: two case reports. Osteoporos Int. 2024 Sep 28.[6].Schaefer B, Tobiasch M, Viveiros A, et al. Hypophosphatemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside-a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(5):2256-2273.[7].许治清,陈罡,姜琳,等.静脉铁剂相关低磷血症的研究进展[J].临床药物治疗杂志,2024,22(8):1-5.[8].Cummings SR, San MartinJ, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med,2009,361:756-765.[9].Martens KL, Wolf M. Incidence, mechanism, and consequences of IV iron-induced hypophosphatemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):636-639.[10].Jason R Stubbs，Alan SL Yu，Chir B. Evaluation and treatment of hypophosphatemia. https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/hypophosphatemia-evaluation-and-treatment?责任编辑丨小林*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
来源：医学界内分泌频道
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