摘要：甲状腺眼病（TED）是一种与甲状腺疾病密切相关的器官特异性自身免疫性疾病，可严重影响患者外观和生活质量，并可能导致焦虑、抑郁等心理问题
近年来，以替妥尤单抗为代表的生物制剂的出现，为TED患者带来新的曙光。本期，我们特邀重庆医科大学附属第一医院内分泌科龙健教授分享两例难治性TED患者的诊疗过程，深度解析替妥尤单抗N01在难治性TED患者中的应用价值，以期为内分泌科医师诊治此类患者提供清晰的临床思路。
创新突破——替妥尤单抗N01照亮TED治疗新路径
TED的治疗策略需要综合考虑患者病程、分期分级、治疗效果、治疗的安全性、费用、药物可及性及患者意愿。其主要治疗目标包括降低炎症、改善突眼、复视和眼睑退缩[1]。然后，既往传统的治疗手段如糖皮质激素、眼眶减压术等并不能完全满足这一治疗目标。近年来，随着免疫学研究的进步和对TED发病机制的深入了解，生物制剂（如靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的单克隆抗体，替妥尤单抗）成为TED治疗新希望。国产替妥尤单抗N01 注射液目前已在国内正式获批上市，这不仅填补了国内70年来TED靶向治疗空白，也为国内TED患者提供了全新的治疗选择。目前，替妥尤单抗已被国内外众多权威指南推荐用于中重度TED患者。2025 年我国《甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识》推荐：针对合并突眼和复视的中重度活动期TED，优先推荐替妥尤单抗治疗[1]。2022 年欧洲甲状腺学会（ETA）与美国甲状腺学会（ATA）联合发布的《甲状腺眼病管理的共识声明》将替妥尤单抗推荐为伴有显著突眼和复视的中重度TED 患者的首选治疗。01患者诊疗过程
基本情况：患者女性，67 岁
现病史：入院前18月出现体重减少，伴眼睑肿胀、双下肢肿胀于当地医院完善相关检查确诊为甲亢，予甲巯咪唑症状逐渐好转。8月前现双眼眼球突出，伴视力下降、畏光、流泪、左眼斜视、重影，查视力左眼0.9、右眼0.8，连续3月行曲安奈德注射3次后双眼突出、眼睑肿胀、视力下降较前加重（视力左眼0.6、右眼0.6）。
既往史：有高血压病史7年。 黄膜前斑、老年性白内障。
既往治疗过程：
治疗方案调整及预后：
患者于2025.5.15开始接受替妥尤单抗N01治疗。患者目前已完成2次治疗，临床症状显著改善，治疗前后具体情况对比如下：
9月电话随访患者：视力较前没有变化，左眼 L0.8
02治疗心得
该患者初始经3次曲安奈德注射后症状反而加重，视力从左眼0.9、右眼0.8 降至双眼0.6；后续虽接受右眼眶壁减压+眶隔修补术等手术干预，并持续使用大剂量糖皮质激素（GC）治疗，但病情仍未得到有效控制；截至2025年5月9日，左眼视力进一步降至0.05，右眼视力0.3，临床活动度评分（CAS评分）维持在4分左右，提示患者为极重度活动期TED。患者接受2次替妥尤单抗N01治疗后，视功能与炎症状态即出现显著改善：左眼视力从0.2提升至0.8，CAS评分显著下降，整体炎症活动得到有效抑制。
此病例提示，对于眼眶手术后症状持续或加重的TED患者，在传统治疗手段效果不佳的情况下，及时启动替妥尤单抗N01治疗，能有效抑制炎症、改善患者眼部症状和视力，避免了再次手术，为术后TED患者的管理提供了全新策略。
病例2：中重度活动期 TED 患者托珠单抗治疗应答不佳？替妥尤单抗 N01“睛”彩“逆转”
01患者诊疗过程
基本情况：患者男性，56岁
现病史：入院10+月前患者无明显诱因出现右眼肿胀、充血，伴流泪，伴多汗，患者遂于当地医院就诊，完善甲功、甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）、双眼CT未见异常，予以滴眼液后好转，但反复出现右眼红肿。8+月前患者出现双眼肿胀、发红充血，伴流泪，再次于当地医院完善甲功：促甲状腺激素（TSH） 0.33↓uIU/ml，游离三碘甲状腺原氨酸（FT34）未见异常，促甲状腺素受体抗体（TRAb）15.6↑IU/L，25羟基维生素D15.5↓ng/ml，于当地中医院予以中药治疗，自诉右眼肿胀较前稍好转，仍有充血，左眼无明显好转。4月前患者再次于当地医院完善甲功示甲亢，予以抗甲亢治疗，后于我院眼科门诊就诊，完善相关检查：右眼视力1.0：左眼视力1.0，右眼眼压19mmHg，左眼眼压21mmHg，诊断“甲状腺功能障碍性突眼”，予以曲安奈德注射液40mg球后注射，患者诉双眼肿胀、充血较前稍好转，但仍有肿胀、充血，遂于我科住院，完善 矫正视力：R1.0 L1.0。眼压：R20mmHg L18mmHg。 双眼视觉诱发电位（VEP）：双眼P100峰时及幅值未见明显异常。双眼视野：双眼中心视野未见明显缺损。双眼常规光学相干断层扫描（OCT）：双眼视乳头及视网膜形态可。甲状腺超声：1.甲状腺右叶内异常回声，C-TI-RADS分类：3类。2.甲状腺实质回声欠均质。眼眶磁共振成像（MRI）增强：1.双侧眼外肌肌腹增粗，左眼为著，左眼球后脂肪间隙稍模糊，结合病史考虑Grave’s眼病。与患者沟通后予以甲巯咪唑10mg qd+硒酵母片100ug bid抗甲亢治疗，收住入院。既往史：无特殊
既往治疗过程：
治疗方案调整及预后：
患者于2025.7.16开始接受替妥尤单抗N01治疗。接受替妥尤单抗N01治疗前后的影像学表现如下：
截至目前，患者已完成5次替妥尤单抗N01治疗（10月15日进行第5次治疗），临床症状显著改善，治疗前后具体情况对比如下：
02治疗心得
患者经中药治疗、曲安奈德球后注射及抗甲亢治疗后，TED 仍处于活动状态；后续采取托珠单抗干预4个月，但治疗过程中病情依然持续进展：从2025年3月14日首次使用托珠单抗，至2025年6月12日最后一次治疗，患者左眼视力从1.0 降至0.6，CAS评分始终维持在4-5分，明确提示患者对托珠单抗治疗应答不佳，且存在视功能进行性下降的风险，此时需及时更换治疗方案以阻断病情恶化。患者接受4次替妥尤单抗N01治疗后，视觉功能和炎症状态明显改善：左眼视力从0.8恢复至1.0，CAS评分从治疗前的双眼4分降至双眼1分，后续继续进行治疗。
此病例提示，在临床实践中，对于中重度活动期TED患者，应密切关注治疗效果，若发现现有治疗方案无效，应及时调整治疗策略，以避免患者病情的进一步恶化。对于其他生物制剂治疗无效的中重度活动期TED患者，替妥尤单抗N01是一种理想选择，其能迅速改善眼部症状和视力，避免疾病进展，为难治性TED患者带来新的希望。
难治性TED是指既往接受过糖皮质激素、放射治疗、减压手术或部分生物制剂等治疗，但疗效不佳、病情反复或持续进展的患者。TED的主要致病机制为关键致病靶细胞成纤维细胞表面高表达IGF-1R和促甲状腺素受体（TSHR），协同促进成纤维细胞增殖和脂肪化，从而促使TED发生发展[1]，这也是TED难治性的关键机制。替妥尤单抗直击“疾病根源”——通过与IGF-1R特异性结合，阻断IGF-1与IGF-1R的相互作用，从而抑制IGF-1R信号通路的激活，减少眼眶成纤维细胞的活化和细胞外基质的产生，从而减轻眼眶内的炎症和肿胀，改善 TED症状[3]。除了明确的作用机制外，替妥尤单抗在治疗难治性TED方面已积累部分循证证据。一项多中心回顾性研究纳入66例难治性中重度TED患者（既往接受过糖皮质激素、放射治疗、减压手术、其他生物制剂等治疗但疗效不佳），在接受替妥尤单抗输注治疗后，眼球突出、临床活动度评分（CAS）、以及复视的应答率分别为85.9%、93.8%和69.1%[4]。该研究结果充分表明，对于传统治疗反应应答不佳的难治性TED患者，替妥尤单抗是一种更为有效的治疗选择。
替妥尤单抗在TED患者中的安全性自上市以来也一直备受关注。III期研究（RESTORE-1研究）[5]证实，替妥尤单抗N01总体安全性良好，常见不良反应为月经不调、高尿酸血症、高血糖、耳鸣等，且均为轻、中度，大多数无需治疗或适当的药物治疗后可以控制或好转，不影响全程使用[5]。截至目前，本中心共有22例TED患者接受过替妥尤单抗N01治疗，整体不良反应可控，大多数为轻度或中度。结 语
TED患者曾因传统治疗手段疗效有限，承受着生理与心理的双重负担。替妥尤单抗N01凭借着突破性的机制优势，确切的疗效和良好的安全性，开启了国内TED治疗新篇章。上述两例病例实践表明，无论是眼眶减压术后的难治性TED患者，还是使用其他生物制剂应答不佳的中重度TED患者，均能从替妥尤单抗N01治疗中获益。随着临床应用经验的积累，替妥尤单抗N01有望让国内更多TED患者（包括难治性TED）重获清晰视界，回归健康生活。
专家简介
龙健 教授
重庆医科大学附属第一医院内分泌科 主任医师，副教授，博士
中国内分泌医师协会青委会委员
中华医学会糖尿病分会第八届委员会血糖监测学组委员、免疫内分泌学组委员
中国研究型医院甲状旁腺及骨代谢性疾病专业委员会委员
中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会内分泌全国亚专业组 委员
重庆市卒中学会慢病健康管理分会 副主任委员
重庆市医学会内分泌委员会甲状腺学组 副组长
四川省国际医学交流促进会甲状腺眼病MDT专业委员会 委员
共发表医学论文50余篇，SCI论文40余篇。
负责中华医学会青年专才培养资金1项，中华国际医学交流基金会课题1项，重庆市卫计委课题2项，重庆市科卫联合项目1项，重庆市科委自然科学基金重点课题1项。
参与国家自然科学基金3项，重庆市科委自然科学基金2项。
多次在全国内分泌年会、EASD、ETA、ATA年会进行壁报交流及口头报告。
主要成员获得“中华医学会科技进步三等奖”。
目前主要研究方向为甲状腺及其他内分泌疾病。
仅供医疗卫生专业人士学术交流。
参考文献
[1]赵紫楠,高洪伟,石璐,等.甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识[J].临床药物治疗杂志,2025,23(03):1-10.
[2]Burch HB, et al. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189.
[3]王渭鉴,陈慧,王妙. 替妥木单抗治疗甲状腺眼病. 现代医学,2024,52(2):281-285.
[4]Men CJ,et al. phthalmic Plast Reconstr Surg. 2024 May-Jun 01;40(3):276-285.
[5]Zhang H, et al.JAMA Ophthalmol. 2025 Oct 9:e253350.
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来源：医脉通内分泌科
