摘要：在异种器官移植这一前沿医学领域，时间既是希望的尺度，也是一道严酷的屏障。今年10月23日，67岁的蒂姆·安德鲁斯（Tim Andrews）躺在麻省总医院（MGH）的手术台上，医生们摘除了近九个月前植入他体内的基因编辑猪肾。这场备受瞩目的移植手术，最终因无法控制

在异种器官移植这一前沿医学领域，时间既是希望的尺度，也是一道严酷的屏障。今年10月23日，67岁的蒂姆·安德鲁斯（Tim Andrews）躺在麻省总医院（MGH）的手术台上，医生们摘除了近九个月前植入他体内的基因编辑猪肾。这场备受瞩目的移植手术，最终因无法控制的慢性免疫排斥而宣告失败。

安德鲁斯的案例不仅是一个个体的挫折，更是对整个异种移植领域的一次“压力测试”。它清醒地表明，尽管基因剪刀（CRISPR）技术已经能对猪的基因组进行“魔术般”的改造，但要让人体免疫系统接纳一个异种器官，我们需要面对的，依然是生物学上最根本、最顽固的壁垒。

“高度编辑”的尝试与慢性排斥的终局

2024年1月25日，安德鲁斯的手术曾被视为一个里程碑。他移植的猪肾来自生物技术公司EGenesis，其背后的基因改造堪称“激进”：总共进行了69处基因编辑。

这69处编辑分为两大类：10个基因被敲除或添加，目的是“欺骗”人类免疫系统，防止免疫排斥和血液凝固，这被认为是功能性的关键改造；另外59个基因序列则被破坏，这些是猪内源性逆转录病毒（PERV）的序列，旨在消除病毒跨物种传播的潜在安全风险。

在领域内，EGenesis的“69基因编辑”策略代表了一种“最大化”的工程思路——尽可能多地消除已知风险，最大程度地将猪器官“人源化”。在强效免疫抑制药物的配合下，这颗猪肾在安德鲁斯体内成功地维持了数月的运转，一度让人们看到了长期存活的希望。

然而，屏障在九个月的门槛前显现。麻省总医院的医生团队确认，安德鲁斯的猪肾出现了“慢性排斥”的迹象。与几分钟内发生的“超急性排斥”或几天几周内发生的“急性排斥”不同，慢性排斥是一种更隐蔽、更长期的“消耗战”。它表现为器官功能缓慢、渐进地丧失，血管逐渐增厚、硬化，器官组织最终发生不可逆的纤维化（即疤痕化）。

这颗被寄予厚望的肾脏，最终没能突破1964年由Edyth Parker创下的纪录。当年，这位23岁的教师在九个月纪念日的前一天去世，她的体内是一颗黑猩猩的肾脏。出于伦理和病毒风险（如艾滋病病毒来源）的考量，灵长类动物早已被禁止用于异种移植研究，器官大小相当且易于基因改造的猪，成为了唯一的选择。

安德鲁斯的结局令人遗憾。在摘除猪肾后，他将重新依赖血液透析维持生命，并排队等待一颗宝贵的人类捐献肾脏。他的经历是一个沉重的提醒：即使是当今最复杂的基因工程，也未能在慢性排斥这一关上交出完美的答卷。

异种移植的“多重火线”：从超急性到慢性

要理解安德鲁斯的失败，必须认识到异种移植面临的“多重火线”。人体免疫系统是一个精密、高效且“排外”的防御体系，它会从多个层面攻击外来器官。

第一道火线是“超急性排斥反应”（Hyperacute Rejection）。在人类血液中，天然存在针对猪细胞表面特定糖分子（如α-半乳糖苷，Alpha-gal）的抗体。一旦猪器官植入，这些抗体会在几分钟到几小时内“激活”免疫系统，导致器官迅速充血、变黑、坏死。这曾是异种移植不可逾越的天堑。幸运的是，通过基因编辑（如敲除Alpha-gal合成酶基因），这一问题已基本得到解决。

第二道火线是“急性排斥反应”（Acute Rejection）。这是在超急性排斥被“绕过”后，数天至数周内出现的免疫攻击，包括B细胞产生新抗体的“体液排斥”和T细胞直接攻击器官的“细胞排斥”。目前，科学家通过在猪体内“添加”多个人类基因（如CD55、CD59等补体抑制蛋白基因，以及血栓调节蛋白基因）来“伪装”器官，同时配合强效免疫抑制剂，可以在很大程度上压制急性排斥。

第三道火线，也是最难对付的，正是安德鲁斯所遭遇的“慢性排斥反应”（Chronic Rejection）。在数月乃至数年的时间里，即使在强力免疫抑制下，低水平的、持续的免疫炎症反应依然存在。这可能源于人类免疫细胞对猪的蛋白质、血管内皮细胞的“不满”。这种长期的“摩擦”导致血管内膜增生、间质纤维化，最终器官功能“油尽灯枯”。

安德鲁斯的案例清晰地表明，异种移植的战场已经从短兵相接的“超急性”和“急性”攻防，转移到了这场关于“慢性排斥”的、更为复杂的持久战。

全球“解”：多线并进的基因编辑策略

值得注意的是，EGenesis的“69基因编辑”并非唯一的解决方案。在全球范围内，不同的科研团队和生物公司正在探索截然不同的技术路径，这使得该领域充满了复杂的对比和未知的变数。

一个鲜明的对比来自中国。今年3月6日，中国西京医院的医生团队为一位69岁的女性尿毒症患者移植了来自中科奥格（ClonOrgan）的基因编辑猪肾。据报道，截至10月底，近8个月过去，这位患者依然状况良好。与EGenesis的“激进”策略不同，中科奥格的猪肾仅进行了6处基因编辑。

同样，另一家美国公司Revivicor，曾为马里兰大学的两次猪心移植（患者为戴维·贝内特和劳伦斯·福塞特）提供器官。Revivicor采用的是10基因编辑策略。不幸的是，这两位心脏移植患者分别在术后2个月和6周后去世，均出现了复杂的排斥反应。

这形成了一个极具张力的科学问题：为什么6基因编辑的猪肾（中国案例）目前表现良好，而69基因编辑的猪肾（安德鲁斯）和10基因编辑的猪心（马里兰案例）却遭遇了失败？

“最大化”的编辑（69处）是否一定优于“最小化”的编辑（6处）？抑或，过多的基因编辑本身是否会带来不可预见的免疫学后果？又或者，不同器官（肾脏 vs. 心脏）面临的免疫压力截然不同？

这些问题的答案尚不清楚。但可以肯定的是，全球的科学家正在通过不同的技术路径，从不同的角度“试探”免疫系统的底线。

挫折之后：数据、反思与前路

安德鲁斯的猪肾被摘除，对迫切等待器官的患者群体而言是一个坏消息，但对于科学而言，这绝非终点。

这颗被摘除的肾脏，将成为一个“无价的数据源”。麻省总医院和EGenesis的科学家们将对其进行深入的病理学和分子生物学分析，以精确揭示慢性排斥在细胞层面是如何发生的。这些数据将为下一代基因编辑猪的“设计”提供关键的指导——也许现有的10个功能性基因并非最优组合，也许还需要添加新的“防御”基因，或者修改免疫抑制的方案。

异种移植的道路从一开始就遍布荆棘。从1964年的黑猩猩肾脏，到2024年的69基因编辑猪肾，人类在与免疫排斥的斗争中学到了太多。每一次失败，都在为下一次的成功铺路。

对于全球数百万像安德鲁斯一样在透析和等待中煎熬的患者来说，异种移植的承诺——一个可再生的、无限的器官来源——依然是现代医学最重大的目标之一。这场九个月的挫折，不会停止探索的脚步，只会让前方的道路看得更清。

来源：人工智能学家