摘要：近日，欧洲肝病研究学会（EASL）年会在荷兰阿姆斯特丹召开。中国香港中文大学黄丽虹（Grace Lai-Hung Wong）教授两项研究入选Late-breaker posters，为乙肝治疗策略带来重要启示。本刊记者奔赴现场，邀请黄丽虹教授进行了专访，深入解
近日，欧洲肝病研究学会（EASL）年会在荷兰阿姆斯特丹召开。中国香港中文大学黄丽虹（Grace Lai-Hung Wong）教授两项研究入选Late-breaker posters，为乙肝治疗策略带来重要启示。本刊记者奔赴现场，邀请黄丽虹教授进行了专访，深入解读这两项研究，并将研究内容和访谈内容整理成文，供读者分享学习。
研究一
慢性乙型肝炎病毒感染患者经BRII-179治疗后应答者，在接受elebsiran联合聚乙二醇干扰素α治疗时实现更快、更高的乙型肝炎表面抗原血清学清除率：ENSURE研究治疗结束数据
Chronic hepatitis B virus infected participants responding to prior BRII-179 treatment achieved faster and higher rate of hepatitis B virus surface antigen seroclearance on elebsiran plus peginterferon-alfa: end of treatment data from ENSURE study（大会摘要号：LBP-018）
背景与目的
在先前的一项Ⅱ期研究中，基于重组蛋白的免疫治疗药物BRII-179在一定比例的参与者中诱导了较强的乙型肝炎病毒（HBV）特异性免疫应答。我们假设，BRII-179诱导抗-HBs抗体应答的患者，其固有免疫受损程度较轻，可能对治愈性疗法更敏感。
研究方法
从先前研究中筛选出完成BRII-179和elebsiran治疗至少1年的合格参与者，纳入这项开放标签II期ENSURE研究。研究中，参与者接受elebsiran 100 mg联合聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）治疗48周。本分析报告基于治疗结束时（EOT）的数据，按既往BRII-179治疗诱导的抗-HBs应答情况进行分组比较。
结果
共分析28例基线HBsAg≥100IU/mL的参与者。根据既往研究中BRII-179诱导的抗-HBs抗体峰值滴度，18例为应答者（峰值≥10 IU/L），10例为非应答者（峰值＜10 IU/L）。应答者启动elebsiran+PEG-IFNα治疗时的HBsAg中位值为539.4（106.7-2165.0）IU/mL，数值上高于非应答者的219.3（106.7-671.5）IU/mL。治疗结束时（第48周），61%（11/18）的应答者实现HBsAg血清学清除，而非应答者仅10%（1/10）。在应答者中实现HBsAg清除的患者里，91%（10/11）在治疗结束时抗-HBs抗体滴度＞100 IU/L，且82%（9/11）在第24周前即达到血清学清除。elebsiran+PEG-IFNα-2a总体安全性良好，耐受性尚可，多数不良事件与PEG-IFNα-2a的已知副作用一致。
结论
接受elebsiran联合PEG-IFNα-2a治疗后，BRII-179诱导抗-HBs应答的患者HBsAg血清学清除率显著高于非应答者。与未接受过BRII-179治疗的患者相比，这些应答者实现HBsAg清除的速度更快——后者多数在elebsiran+PEG-IFNα治疗24周后才达到清除（Jia,2024；Yuen,2022）。数据表明，BRII-179诱导的免疫应答可能帮助筛选出对治愈性治疗更敏感的患者。此外，快速HBsAg清除伴更高抗-HBs滴度，可能转化为持久的功能性治愈或潜在缩短治疗周期。目前正在进行治疗后随访。
研究二
停用抗病毒治疗后重复使用imdusiran序贯VTP-300联合/不联合纳武利尤单抗（nivolumab）在病毒抑制的非肝硬化慢性乙型肝炎患者中的疗效与安全性评估
Off-treatment antiviral efficacy and safety of repeat dosing of imdusiran followed by VTP-300 with or without nivolumab in virally-suppressed, non-cirrhotic subjects with chronic hepatitis B (CHB)（大会摘要号：LBP-020）
背景与目的
慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈（定义为停药24周后HBV DNA持续低于检测下限且HBsAg消失）需同时抑制病毒复制、降低HBsAg水平并激活宿主特异性免疫。imdusiran（IDR）是一种靶向GalNAc的siRNA治疗药物，VTP-300为基于黑猩猩腺病毒载体（ChAdOx1-HBV）和改良痘苗安卡拉病毒（MVA-HBV）的免疫疗法。本研究（IM-PROVE Ⅱ）为一项Ⅱa期临床试验，评估核苷（酸）类似物（NAs）治疗抑制的CHB患者中重复使用IDR序贯VTP-300（A组）、安慰剂（B组）或VTP-300+低剂量nivolumab（LDN；C组）的安全性、药效及免疫原性。此前已报告各组治疗结束时（第48周）数据，现补充A、B组研究结束及C组至第72周的初步结果。
研究方法
A组（n=20）、B组（n=20）、C组（n=22）的CHB患者基线HBsAg为100-5000 IU/mL。所有患者接受IDR 60 mg每8周一次×4剂。第26周和第30周时，A组和C组接受VTP-300，B组接受安慰剂。C组中无甲状腺炎风险的患者在第30周接受LDN（0.3 mg/kg）。符合条件者可在第38周接受第二剂MVA-HBV（C组±LDN）。第50周停用NAs。研究期间多次评估安全性、HBV参数及免疫学指标。HBsAg采用Diasorin Liaison XL检测（LLOQ=0.05 IU/mL），低于LLOQ的样本进一步通过雅培HBsAg Next定性检测（临界值0.005 IU/mL）分析。
研究结果
A组和B组所有患者已完成研究（B组1例于第48周失访，1例重启NAs后退出）。A组16/20例（80%）、B组10/19例（53%）停用NA，其中A组3/16例（13%）、B组4/10例（40%）因HBV DNA升高重启NAs。无一例达到功能性治愈。
C组22例中，13例接受IDR+VTP-300+LDN（C+LDN），9例仅接受IDR+VTP-300（C-LDN）。C+LDN组9/13例（69%）、C-LDN组6/9例（67%）停用NA，各组各有1例因HBV DNA升高重启治疗。C+LDN组2/13例（15.3%）停药22周后HBsAg持续低于检测下限（31.6和5.6 mIU/mL抗-HBs），接近功能性治愈；另1例第48周HBsAg＜LLOQ，停药22周后略高于临界值（0.051 IU/mL）。全组未报告严重不良事件（SAE）、3/4级不良事件、严重ALT升高或治疗中断。
研究结论
初步随访数据显示，IDR序贯VTP-300联合LDN耐受性良好，C+LDN组3/13例（23%）实现HBsAg消失，其中2例接近功能性治愈。后续随访数据将进一步完善。
《国际肝病》
您的研究中提到BRII-179预治疗后联合elebsiran和干扰素-α可加速乙肝表面抗原（HBsAg）清除。能否请您详细解释BRII-179预治疗如何重塑患者免疫应答，从而增强后续联合疗法的效果？
陈黄丽虹教授：BRII-179是一种治疗性疫苗，能够唤醒乙肝患者的免疫系统。我们此前的研究发现，对BRII-179产生良好抗体应答的患者，其自身免疫系统对后续治疗能取得更好的效果。在ENSURE研究中，一些患者在之前的治疗过程中因免疫反应良好而产生了较高水平的抗体。这些患者在接受elebsiran与干扰素联合治疗后，在治疗的中期，即24周时，获得乙肝表面抗原清除的机会显著提高，这是一项突破性发现。
基于此，我们可以采用分两个阶段的治疗策略。首先利用BRII-179预治疗筛选出那些有很大机会实现乙肝表面抗原清除的患者，然后再让他们接受第二阶段的联合治疗，从而显著提高治疗成功率。
《国际肝病》
另一项研究聚焦于在病毒抑制的非肝硬化慢性乙肝受试者中，重复给药imdusiran后序贯使用VTP-300联合或不联合nivolumab的停药后抗病毒疗效与安全性。请问，选择这一治疗序列的依据是什么？
黄丽虹教授：该治疗计划很特别，包含两个阶段。第一阶段先使用imdusiran，这是一种靶向HBV的siRNA药物，能够迅速降低患者体内处于高水平的乙肝表面抗原。在此基础上，进入第二阶段，加入免疫疗法进行巩固。其中，VTP-300作为一种疫苗，旨在唤醒患者的免疫系统；而nivolumab则是一种免疫治疗药物，可增强患者对乙肝的免疫控制。二者联合使用，能够进一步巩固因第一阶段治疗而降低的乙肝表面抗原水平。通过这种序贯治疗方式，许多患者在停用口服抗病毒药物后，其体内的病毒能够长期保持稳定且不活跃的状态。
《国际肝病》
研究中观察到的停药后疗效持续情况和安全性数据，对当前临床实践中慢性乙肝的功能性治愈目标有何具体的指导价值？
黄丽虹教授：该研究的成果令人鼓舞。它为长期服用口服抗病毒药物的患者带来了希望，停药后病毒水平未出现明显反弹，且安全性表现良好。治疗性疫苗接种后，患者不良反应较少，仅出现短暂手臂疼痛，未见明显发热。同时，由于nivolumab使用剂量低、疗程短（仅1-2次），免疫相关副作用也相对较少。
总体而言，该研究在疗效和安全性方面均展现出积极的结果。这种分阶段的联合治疗模式为慢性乙肝功能性治愈目标提供了指导，未来治疗方案的设计可借鉴此思路，有望进一步提高慢性乙肝的功能性治愈率。
《国际肝病》
两项研究均涉及复杂治疗方案（如多靶点干预、序贯用药）。在推进这类个性化策略时，您认为临床落地面临的主要障碍是什么？
黄丽虹教授：这两项研究的结果确实令人振奋。然而，我们也注意到这些研究在入组患者时有特定的要求。以VTP-300研究为例，纳入的患者原本的病毒载量就不能过高，因此在实际应用中，我们需要首先评估患者的初始病毒水平。
此外，尽管目前这些治疗方案的安全性表现良好，但在扩大应用范围时，我们必须谨慎对待。尤其是对于nivolumab的使用，其他研究队列中已发现它可能存在一定的副作用。因此，我们需要特别关注免疫相关副作用，并进一步验证在更大样本量下，这些治疗方案是否能保持同样的安全性。
总体而言，现阶段这些方案在安全性和效果方面都展现出积极的一面，但仍需在实际应用中不断观察和验证。
《国际肝病》
基于ENSURE研究和CHB序贯疗法数据，您认为乙肝功能性治愈的研究模式是否正在从“长期病毒抑制”转向“有限疗程免疫重建”？
黄丽虹教授：这确实是当前的研究趋势。最新乙型肝炎指南高度关注功能性治愈，其关键在于患者停药后不出现反弹。现有的治疗方案越来越倾向于“有限疗程”，而非长期治疗，最终实现停药。
这一方向对新疗法的设计具有重要启示，停药后不出现反弹至关重要。
来源：小鹏聊健康
