摘要：近日，由国家蛋白质科学中心周钢桥和李元丰领衔的研究团队，在著名期刊GUT上发表一篇重要研究论文，首次证实1p36.22位点的KIF1Bβ编码基因是肝癌抑制基因，遗传变异导致的KIF1Bβ编码基因表达下调，会促进肝癌的发生[2]。
*仅供医学专业人士阅读参考
肝癌是全球癌症相关死亡的第四大癌种，我国肝癌负担尤其沉重。
除了生活习惯和病毒感染之外，遗传因素也是肝癌发生的重要诱因。
十五年前，北京蛋白质组研究中心贺福初/周钢桥团队开展的全基因组关联研究（GWAS）发现，染色体1p36.22位点与中国人群肝癌易感性相关[1]。
后续的研究虽然在这个位点发现了两个抑癌基因，但是还不足以解释为什么这个区域的缺失与那么多癌症类型的发生风险相关，尤其是为何与肝癌发生风险密切相关。
近日，由国家蛋白质科学中心周钢桥和李元丰领衔的研究团队，在著名期刊GUT上发表一篇重要研究论文，首次证实1p36.22位点的KIF1Bβ编码基因是肝癌抑制基因，遗传变异导致的KIF1Bβ编码基因表达下调，会促进肝癌的发生[2]。
更重要的是，这个研究还揭示了KIF1Bβ抑制肝癌发生的分子机制，并指出整合素抑制剂或许是KIF1Bβ失活相关肝癌的潜在治疗药物。
在研究开始，他们先再次确认了十五年的研究结果，并通过遗传学研究，定位了与肝癌发生风险相关的基因，最终锁定了驱动蛋白KIF1Bβ的编码基因。
实际上，科学家已经发现KIF1Bβ对于神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤而言，可能是一种潜在的肿瘤抑制因子。然而，它在肝细胞癌中的作用尚不清楚。
研究人员在敲除不同肝癌细胞系的KIF1Bβ编码基因之后，发现癌细胞的增殖、迁移和侵袭等能力提升；而过表达则会产生相反的效果。不难看出，KIF1Bβ在肝细胞癌中具有肿瘤抑制功能。
由于直接敲除KIF1Bβ编码基因会导致小鼠在出生时死亡，因此研究人员构建了肝细胞特异性条件性KIF1Bβ编码基因敲除小鼠模型，发现这些小鼠里的43%会在24个月时自发形成肝细胞癌；而同龄的野生型小鼠则没有出现肝部肿瘤。
基于二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝癌小鼠模型研究结果显示，无论是野生型小鼠还是KIF1Bβ编码基因缺失型小鼠，在46周后均发生肝癌。只不过，与野生型小鼠相比，突变型小鼠肝脏肿瘤更大，肝内肿瘤结节数量更多，肝脏增殖标志物Ki-67的表达水平更高，血清甲胎蛋白、ALT和AST水平也显著升高，而且肺部有更多微小肿瘤病灶，总生存期显著缩短（p=0.0014，HR=3.78）。
显然，上述体内实验结果进一步支持KIF1Bβ在肝细胞癌中发挥肿瘤抑制作用。
那究竟是如何发挥抑制肝癌作用的呢？
后续的分子机制研究显示：KIF1Bβ会与分泌蛋白纤维蛋白原5（FBLN5）相互作用，并沿微管将FBLN5运输至细胞周边，促进FBLN5分泌并与肝癌细胞表面受体整合素结合，进而抑制整合素信号通路的活化（例如FAK、ERK和AKT等）。
与上述机制相一致的是，人肝癌组织中KIF1Bβ的表达水平与血清中FBLN5的水平呈正相关。
既然这个研究发现KIF1Bβ的下调，会通过激活整合素通路促进肝细胞癌的发展，那么对于KIF1Bβ表达水平较低的肝癌患者而言，靶向整合素的药物治疗可能有效果。
于是，研究人员在不同的肝癌细胞系和肝细胞癌患者来源的异种移植瘤（PDX）模型中，检测了KIF1Bβ表达水平对整合素抑制剂抑瘤效果的影响。研究结果显示，KIF1Bβ表达水平较低确实与肝癌（细胞）对整合素抑制剂具有更高的敏感性相关。
总的来说，周钢桥/李元丰团队这项研究成果，首次发现KIF1Bβ是1p36.22位点与肝癌风险密切相关的靶基因，并揭示了背后的分子机制。这一发现，有望为肝癌带来新的治疗方案。
参考文献：
[1].Zhang H, Zhai Y, Hu Z, et al. Genome-wide association study identifies 1p36.22 as a new susceptibility locus for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus carriers. Nat Genet. 2010;42(9):755-758. doi:10.1038/ng.638
[2].Gao C, Wang Y, Zhou G, et al. KIF1Bβ suppresses hepatocellular carcinoma by transporting and secreting FBLN5 to attenuate the integrin pathway. Gut. Published online October 13, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2025-336230
本文作者丨BioTalker
来源：奇点肿瘤探秘
