摘要：目前，第三代EGFR-TKI奥希替尼获批的适应证，已基本覆盖非小细胞肺癌的全病程。不过，耐药也是奥希替尼面临的最大问题。遗憾的是，在用于晚期非小细胞肺癌患者时，仍有近一半的治疗耐药具体机制不明[1]。要想让更多患者获益，挖掘背后机制仍任重道远。

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提起靶向药，大家最深刻的印象应该是易耐药。

实际上，从作用机制来看，靶向药的耐药问题是不可避免。

肺癌是我国最常见的癌症，每年新发病例已经超过100万例，其中超过50%的肺腺癌患者携带EGFR突变，因此EGFR-TKI对我国肺癌患者有重要价值。

目前，第三代EGFR-TKI奥希替尼获批的适应证，已基本覆盖非小细胞肺癌的全病程。不过，耐药也是奥希替尼面临的最大问题。遗憾的是，在用于晚期非小细胞肺癌患者时，仍有近一半的治疗耐药具体机制不明[1]。要想让更多患者获益，挖掘背后机制仍任重道远。

近日，由同济大学医学院周彩存领衔的研究团队，在著名期刊Journal of Thoracic Oncology上发表一篇重要研究成果[2]。他们发现，高表达辐射轴头部复合物1（RSPH1）和谷胱甘肽S转移酶α1（GSTA1）的持久耐药细胞（DTP），可以降解奥希替尼；此外，这种持久耐药细胞还可以通过与巨噬细胞互作，建立免疫抑制微环境。

简单来说，研究人员发现了肺癌对奥希替尼耐药的新机制：耐药细胞不仅可以降解奥希替尼，还可以通过巨噬细胞实现免疫逃逸。

在研究开始，研究人员先基于肺癌患者的组织样本，寻找耐药肺癌细胞。

他们发现，潜在持久耐药细胞（DTP）是高表达辐射轴头部复合物1（RSPH1）和谷胱甘肽S转移酶α1（GSTA1）的纤毛状癌细胞。此外，这类细胞还表现出药物代谢通路显著富集的特征。

基于接受EGFR-TKI治疗肺癌患者队列的数据，研究人员还发现，RSPH1和GSTA1的表达在没有实现主要病理学缓解（MPR）的患者中显著较高，而在实现MPR的患者中表达显著降低（相差3倍以上）。

既然找到了肺癌细胞对奥希替尼耐药的持久耐药细胞，接下来就是搞清楚背后的分子机制了。于是，研究人员引入了GSTA1抑制剂Curzerene（不影响其他奥希替尼代谢酶），它能与谷胱甘肽形成稳定的化学结合，从而抑制GST酶的催化活性。

对于对奥希替尼敏感的肺癌细胞系，在加入GSTA1抑制剂Curzerene后，奥希替尼的抑瘤效果进一步增强了约10%或更高；而对奥希替尼耐药的肺癌细胞系，在加入Curzerene后，抑瘤效果增强了约40%。这说明，GSTA1可能是持久耐药细胞形成的关键。

通过过表达或敲除GSTA1的编码基因，研究人员发现，过表达确实会消耗奥希替尼。此外，奥希替尼其他代谢酶抑制剂，不能增强奥希替尼联合Curzerene对持久耐药细胞的杀伤作用。这也说明，奥希替尼其他代谢酶既不参与GSTA1介导的奥希替尼降解，也不驱动持久耐药细胞状态的形成。

基于小鼠模型的实验结果显示，抑制GSTA1可有效清除持久耐药细胞，而Curzerene联合奥希替尼是一种具有临床可行性的组合策略，可用于克服已存在的奥希替尼耐药，兼具良好的疗效与安全性。

相关机制研究发现，RSPH1的表达也受奥希替尼的诱导，而且RSPH1与GSTA1之间存在显著的正相关关系。具体来说，RSPH1通过共效应因子钙调蛋白样蛋白4（CALML4）调控GSTA1的表达。从免疫微环境来看，表达RSPH1和GSTA1的持久耐药细胞，还会分泌蛋白S（PROS1），PROS1会与巨噬细胞表面的受体AXL结合，激活免疫抑制信号，促进免疫抑制性M2巨噬细胞形成。

在研究的最后，研究人员测试了不同联合治疗方案对耐药肺癌小鼠模型的效果，发现与奥希替尼单药、奥希替尼联合卡铂/培美曲塞、奥希替尼联合卡铂/紫杉醇、奥希替尼联合AXL抑制剂相比，奥希替尼联合GSTA1抑制剂Curzerene的抑瘤效果最好。基于肿瘤组织的分析还发现，仅有奥希替尼联合Curzerene组表现出GSTA1和PROS1表达水平下降；其余各治疗组的表达水平均维持在较高水平，凸显了GSTA1和PROS1在维持耐药表型中的关键作用。

总的来说，同济大学医学院周彩存团队发现了一种由奥希替尼诱导产生的持久耐药细胞亚群，它以GSTA1与RSPH1同时高表达为特征。从机制上来看，GSTA1过表达促进了癌细胞对奥希替尼的降解；此外，RSPH1阳性的持久耐药细胞通过PROS1-AXL信号通路，与巨噬细胞发生相互作用，打造免疫抑制微环境。

以上结果表明，GSTA1是奥希替尼诱导持久耐药细胞的一个治疗弱点，靶向GSTA1的联合治疗方案，或能为在接受奥希替尼后病情进展的肺癌患者提供一种全新的治疗策略。

参考文献：

[1].Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024;53:101260. Published 2024 Dec 11. doi:10.1016/j.lanwpc.2024.101260

[2].Zhang X, Wen Y, Wu F, et al. GSTA1 conferred tolerance to osimertinib and provided strategies to overcome drug-tolerant persister in EGFR-mutant lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. Published online October 9, 2025. doi:10.1016/j.jtho.2025.10.001

本文作者丨BioTalker

来源：小赵健康说