摘要：既往研究证明帕金森病多巴胺能神经元死亡与铁死亡的发生发展密切相关，并且NOX4已被报道参与神经元的氧化应激反应。浙江大学附属第二医院张宝荣/浦佳丽团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2025年第7期进一

既往研究证明帕金森病多巴胺能神经元死亡与铁死亡的发生发展密切相关，并且NOX4已被报道参与神经元的氧化应激反应。浙江大学附属第二医院张宝荣/浦佳丽团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2025年第7期进一步探讨了NOX4蛋白对多巴胺能神经元死亡的作用及其具体机制。

研究背景

1. 帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，约占65岁以上人口的2%。PD的主要神经病理是黑质致密(SNc)多巴胺能神经元的丧失，导致PD症状的进行性恶化。尽管许多机制已经在多巴胺能神经元的死亡中进行了研究，然而多巴胺能神经元死亡的潜在分子机制尚未完全阐明。

2. 铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，伴随着过度的脂质过氧化和抗氧化系统的紊乱。有证据表明，铁死亡与多种人类疾病有关，包括神经退行性疾病。值得注意的是，铁死亡与PD模型的多巴胺能神经元死亡有关，而铁死亡抑制剂（ferrostatin-1）可以逆转这种多巴胺能神经元死亡。

3. NADPH氧化酶4 (NOX4)是NOX家族的一员，广泛分布于中枢神经系统。在APP/PS1阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中，GLX351322抑制NOX4通过降低海马体中的淀粉样蛋白水平和氧化应激来预防突触和记忆损伤。此外，NOX4的抑制或缺失在体内减轻了外伤性脑损伤和脑出血的神经元损伤。然而，NOX4在多巴胺能神经元中的作用尚不清楚。

研究方法

1. 利用MPTP构建亚急性PD模型，应用Western blot和免疫荧光实验评估PD模型中NOX4表达变化和具体定位。并利用Western blot，免疫荧光和染色质免疫沉淀证明转录因子ATF3在PD模型中调控NOX4表达增多。

2. 应用NOX4抑制剂GLX351322治疗PD模型，通过转轴和旷场试验评估小鼠行为学变化，通过Western blot和免疫荧光实验评估小鼠中脑黑质区病理变化。

3. 利用普鲁士染色，Western blot和免疫荧光实验在体内评估铁死亡相关指标的变化，利用免疫染色评估GLX351322对PD模型神经炎症的改善作用。

总结

研究结果证实NOX4在PD模型中表达量增多，并且主要定位于神经元，少部分定位于星形胶质细胞。GLX351322能够通过特异性抑制NOX4减少PD模型中脑黑质区多巴胺能神经元死亡。并且证明NOX4主要通过促进多巴胺能神经元铁死亡和神经炎症加重PD病理。总之，该研究表明，NOX4可能是治疗PD的一个潜在靶点。

当然本实验也存在一些局限性：我们发现GLX351322对NOX4的抑制减轻了MPTP诱导的PD模型中多巴胺能神经元的丢失和行为障碍。然而，该药的作用还需要在其他PD模型中进行验证，如6-OHDA诱导的PD模型和A53T模型。其次，参考以往的研究，该团队只用5 mg/kg/天的GLX351322治疗PD小鼠模型。未来的实验应该研究是否有更好的GLX351322治疗PD的浓度。第三，在本研究中，虽然我们发现抑制NOX4可以缓解MPP+诱导的MN9D细胞铁死亡，但我们还需要进一步确定GLX351322在原代多巴胺能神经元中的作用。

文章来源：Lin Z, Ying C, Si X, Xue N, Liu Y, Zheng R, Chen Y, Pu J, Zhang B (2025) NOX4 exacerbates Parkinson’s disease pathology by promoting neuronal ferroptosis and neuroinflammation. Neural Regen Res 20(7):2038-2052.

来源：中国神经再生研究杂志