摘要：在神经退行性疾病中，渐冻症（ALS）如同一头冷酷巨兽，无情地吞噬着患者的生命活力。从最初手指轻微颤抖、肌肉无故跳动，到后来全身肌肉逐渐萎缩、僵硬，直至患者完全丧失行动能力，连最基本的呼吸、吞咽都成为奢望，最终在意识清醒的状态下，被“冰封”在无法动弹的躯壳里，直
在神经退行性疾病中，渐冻症（ALS）如同一头冷酷巨兽，无情地吞噬着患者的生命活力。从最初手指轻微颤抖、肌肉无故跳动，到后来全身肌肉逐渐萎缩、僵硬，直至患者完全丧失行动能力，连最基本的呼吸、吞咽都成为奢望，最终在意识清醒的状态下，被“冰封”在无法动弹的躯壳里，直至生命终结。
尽管渐冻症的诊疗面临着诸多艰难险阻，但希望之光并未熄灭。众多医学科学家们不遗余力地投身其中，在疾病诊疗与科研领域作出了卓越贡献。这其中，北京大学第三医院神经内科主任樊东升教授是当之无愧的领军人物。他接诊渐冻症患者超万例，建立超5000名患者的数据库，推动多项临床诊疗规范建立；带领团队探索多学科协作（MDT）诊疗模式，使患者中位生存期达61个月、达国际先进水平，且团队近10项渐冻症新药临床试验正在开展。
近日，《医师报》特邀樊东升教授，围绕渐冻症临床诊疗进展、研究前沿、未来展望等话题展开深度分享，为渐冻症的攻克带来新的希望与方向。
樊东升 教授
遗传与环境交互作用下的
罕见神经退行性疾病
樊东升教授指出，渐冻症与帕金森病、阿尔茨海默病（老年痴呆）同属神经退行性疾病，这类疾病的发病进程及严重程度通常与年龄增长密切相关。相较于阿尔茨海默病平均10年以上的生存期，以及帕金森病超过20年的生存期，渐冻症的病情进展更为迅速，患者生存期一般仅为3~5年。此外，渐冻症患者的发病年龄更早，多在中年时期发病，患者往往是社会的中坚力量，因此，渐冻症对整个社会及家庭造成了更深远的影响。尽管渐冻症属于罕见病，但其每年的新发病例数不容小觑。据统计，我国渐冻症的年发病率1.62例/10万，以14亿人口估算，每年新增患者近2.4万例。
“在神经退行性疾病中有一个GTE学说，其中G代表基因（Genetics），E代表环境（Environment），T代表时间（Time）。”樊教授进一步阐释道，渐冻症的病因与其他神经退行性疾病相似，是遗传与环境因素共同作用的结果。具体而言，约10%的渐冻症患者具有明确的致病基因，其余的90%虽无直接致病基因，但存在遗传易感性。这种易感性与特殊环境因素相结合，会显著增加疾病的发生风险。目前，已发现15个与渐冻症遗传致病和易感关系密切的基因，这些基因成为研究渐冻症致病机理的重要突破口。值得注意的是，欧美人群中最常见的致病基因为C9ORF72基因，在欧美人群家族性渐冻症病例中占1/3~1/4；而在亚洲人群，尤其是中国人群中，该基因的发病比例极低，仅约3‰。相反，在东亚人群中，NOTCH2NLC基因与神经元核内包涵体病（NIID）相关，部分疾病表现与渐冻症极为相似。不同人群间的基因背景差异，凸显了国际间合作研究的重要性。此外，接触农药、过度或过强运动等环境因素也被认为是渐冻症的潜在诱因。神经元的逐渐丧失是一个量变到质变的累积过程，随着人口老龄化的加剧和人均寿命的延长，神经退行性疾病的发病率也呈现出上升趋势。
从10个月到3~6个月
认知度提升成为早诊保障
早诊早治对于延缓疾病进展、有效控制病情具有至关重要的意义。同时，新药临床试验通常聚焦于早期患者群体，诊断时间越早，患者获得参与新药临床试验机会就越大，更能争取到早期治疗控制病情的有利时机。然而神经退行性疾病往往是在患者就诊前很长时间里就已经在发生，待出现明显症状往往已不是疾病早期。目前，由于缺乏具有金标准意义的生物标志物，大规模开展疾病筛查并不现实。在临床实践中，医生更多依赖有创的肌电图检查进行诊断，该检查过程中需频繁调换针的方向，患者通常难以耐受这种痛苦。因此，除非患者已出现相应症状，否则一般不会开展肌电图检查，一定程度上导致了早期诊断的滞后性。正因如此，渐冻症在国际医学领域存在“诊断延迟”现象，平均诊断延迟时间约为10个月。
近年来，随着“冰桶挑战”等公益活动的广泛传播，以及部分患者自身所具备的知名效应，公众对神经退行性疾病的认知与警惕性显著提升。如今，当公众出现一些早期症状时，便能主动联想到相关疾病，并及时前往医院接受检查。“最典型的症状包括手部力量减弱，如无法拧开水瓶盖、拿笔写字不稳、用筷子夹不住较大物件，以及肌肉不自主跳动等。当公众能够将这些症状与疾病关联起来时，就会及时就医。”樊教授介绍道，“因此，我们现在能看到许多患者在发病半年甚至三个月内就被确诊，从而实现了早期干预治疗，获得了更为理想的疾病控制效果。”
探索临床试验效率与精度平衡
精准筛选获益新策
“无药可用”成为大众对渐冻症治疗现状的普遍印象。相关资料显示，目前渐冻症仅有“两个半”上市药物可供选择，且这些药物的治疗效果较为有限。尽管如此，针对渐冻症的药物研发和治疗策略探索从未停滞。
樊教授介绍道，罕见病药物研发投入不足是业内面临的共性问题。不过，随着国家乃至国际社会对罕见病政策的积极调整与引导，大量资金开始涌入这一领域，越来越多科学家也将研究方向聚焦于此。根据中国临床试验注册中心和中国国家药监局公开数据，截至2024年，中国已注册的ALS相关临床试验数量超过100项，涵盖了I期至III期的各个阶段。随着政策鼓励罕见病药物研发和临床试验加速审批，中国的ALS临床试验数量预计将保持每年10–20%的增长，未来5年有望成为全球第三大ALS临床试验中心。
然而，罕见病新药研发难度远超常见病，其中临床试验的患者招募便是首要难题。在欧美国家，虽然潜在新药层出不穷，但受限于罕见病患病人群基数小，往往难以招募足够数量的患者入组试验。
近年来，国外通过采用对照组共享的研究设计方案，有效提升了新药临床试验的推进速度。但渐冻症的高度异质性使得试用的新药可能仅对部分患者有效，而对另一部分患者毫无作用，最终导致试验结果无效，错失潜在的治疗药物。通过精准分型将可能对某种新药产生有效反应的患者筛选出来，并针对性地开展临床试验，可以使获得阳性结果的可能性大幅增加，后续在部分人群有效基础上进一步扩大研究范围，观察真实世界数据，这无疑是一种极具潜力的临床试验策略。近年来，樊东升教授团队一直在探索这种能够提升试验精度的分型方法，并于2025年6月在国际权威医学期刊《柳叶刀·神经病学》上受邀发表了题为《肌萎缩侧索硬化症（ALS）的创新试验设计：保持效率和精度的平衡》的述评文章，分享了关于渐冻症临床试验设计的最新见解。
在众多进入临床试验阶段的新药中，MTS004口崩片是目前国内首款完成III期临床的AI赋能制剂新药，也是中国首款完成III期临床试验的PBA（Pseudobulbar Affect假性延髓情绪失控）药物，有望填补国内PBA治疗领域尚无获批药物的空白。目前全球仅有美国获批药物NUEDEXTA®用于继发于多种神经系统疾病的PBA，即俗称“强哭强笑”的病理性情感障碍。MTS-004针对NUEDEXTA®传统胶囊存在的吞咽安全隐患，创新口崩片剂型使药物能在口腔内迅速崩解，更快被吸收，从而更直接地发挥治疗作用。在樊东升教授的带领下，研究团队通过科学严谨的研究设计，成功攻克了诸多难题，顺利且高质量地完成了MTS004口崩片的III期多中心临床试验。该研究成果得到了北京市卫健委及市领导的高度认可和表扬，北京市卫健委还专门发布文件，介绍了相关研究经验。
研究显示，MTS004口崩片对PBA症状的控制效果十分明确，有效改善患者的社交和家庭生活状况，从而提升患者的生活质量。而并发症的有效控制，对于延长患者的生存时间也具有重要意义。研究发现，MTS004口崩片对患者的吞咽困难症状也有一定的改善趋势，减少了因吞咽困难可能引发的呛咳、误吸等问题，从而降低了肺部感染风险。“吞咽困难并非渐冻症所特有，许多疾病都可能导致这一问题。该药主要针对症状进行治疗，而非针对渐冻症病因，意味着未来它在治疗其他疾病导致的吞咽困难问题上，也具有潜在的研究价值和应用前景。”樊东升教授说道。
中国在渐冻症药物研发领域实现“从跟跑到并跑”的跨越，涵盖小分子药物、基因治疗、siRNA药物及干细胞治疗等多条技术路线。以樊东升教授为代表的科研团队通过创新药物研发、精准诊疗体系构建，为全球渐冻症治疗提供了关键突破，展现出全球前沿的学术实力。
多学科诊疗管理
渐冻症临床诊疗跻身世界前列
治疗药物的持续创新与突破，无疑是攻克渐冻症治疗难题的关键所在。然而，科学、系统的临床诊疗与综合管理，同样是延长患者生存期、提升其生活质量不可或缺的重要环节。“在传统医疗模式下，复杂疾病患者往往需辗转多个科室寻求帮助，过程繁琐且低效。而多学科诊疗中心的设立，正是以患者需求为核心，将不同学科的医生与医疗资源有机整合，形成一个高效协同的诊疗集群。渐冻症作为一种复杂的神经退行性疾病，其诊疗与管理尤为适合采用这种多学科协作的模式。”樊东升教授介绍。
渐冻症虽属神经内科疾病范畴，但患者患病后常伴随显著的心理波动、营养障碍等问题，这些问题与疾病进展速度密切相关。国内外多项研究表明，若患者患病前后体重下降过快，将显著加速病情恶化。此外，疾病后期的吞咽困难等并发症，也非单一神经科所能独立解决。鉴于此，樊东升教授带领团队精心打造了“ALS多学科诊疗中心”，经过多年的实践探索与经验积累，该中心在延长患者生存期、提升生活质量方面取得了显著成效。
一项中德渐冻症治疗状况对比研究数据显示，北京大学第三医院“ALS多学科诊疗中心”收治的2000余例患者中位生存期达61个月，而德国3000例患者的中位生存期为63个月，两者几乎无显著差异。值得注意的是，该研究统计时，中国患者使用早年唯一药物利鲁唑的比例仅1/3，而德国患者绝大多数均在使用该药物。这一用药差异下的对比结果，更加凸显了多学科综合管理在渐冻症治疗中的独特价值。
如今，随着社会对罕见病关注度的不断提升，渐冻症患者的用药比例已显著提高，基本达到90%。在此基础上，进一步优化多学科综合管理模式，相信定能更有效地延长患者生存期，并全面提升其生活质量，使我国渐冻症临床诊疗与管理水平继续保持在世界前列。
秉持信念之光
照亮渐冻症诊疗征途
樊东升教授曾将渐冻症比作过河的卒子，只能往前进，不能往后退。由于目前尚无法在短期内彻底攻克这一顽疾，确诊后的渐冻症患者往往深陷无助的泥沼，就连接诊的医生也时常被一种无力感所笼罩。然而，樊东升教授却以非凡的毅力和决心，在这条充满挑战的道路上默默耕耘了近三十载。从创立国内尚属空白的渐冻症诊疗体系，到构建起覆盖超5000名患者的中国最大渐冻症数据库；从最初在国际领域的艰难跟跑，到如今实现诊疗水平的华丽领跑，他累计接诊的渐冻症患者已逾万例，成为全球范围内诊治渐冻症患者数量最多的医生。
当被问及是什么支撑着他三十年如一日地坚守在渐冻症诊疗一线时，樊东升教授给出了最为朴实却坚定的回答：“渐冻症患者需要家庭和医生的双重支持，来共同应对疾病带来的重重困境，这是我们作为医生的天职所在。尽管在诊断和治疗过程中，我们面临着诸多难以想象的困难，但我们完全可以通过不懈的努力，帮助患者尽早获得正确的诊断和及时的治疗；我们可以向患者阐明，渐冻症具有极强的异质性，并非所有患者的病程都局限在3~5年，医生有能力提前鉴别出那些病情进展缓慢的患者，并告知他们存活10年、20年甚至30年都完全有可能，从而增强他们战胜疾病、拥抱生活的信心；我们还可以倾尽全力，将所有可行的治疗方法尽可能地量化、标准化，实施更为精准的分层管理，竭力延长患者的生存期，不断提升他们的生活质量。渐冻症的诊疗之路，既是挑战重重，又充满了无限的希望。因此，我也特别认同蔡磊先生的那句话，要始终相信‘相信的力量’！”
来源：医师报一点号
