摘要：辅助治疗是GIST治疗领域中涉及患者最多、争议最大的领域，特别是GIST辅助治疗的时长是困扰医生和患者的最大问题。同时，低危GIST的复发风险评估、野生型GIST辅助治疗选择以及术后复发风险的监测方法等问题，均存在诸多争议。本文聚焦高危胃肠道间质瘤（GIST）

辅助治疗是GIST治疗领域中涉及患者最多、争议最大的领域，特别是GIST辅助治疗的时长是困扰医生和患者的最大问题。同时，低危GIST的复发风险评估、野生型GIST辅助治疗选择以及术后复发风险的监测方法等问题，均存在诸多争议。本文聚焦高危胃肠道间质瘤（GIST）术后“辅助治疗”的争议与处理进行了深入讲解，旨在为患者提供更精准、有效的治疗方案。

高危GIST术后“辅助治疗”的指南推荐

根据2024版CSCO指南，GIST术后辅助治疗应根据肿瘤部位、危险度分级、有无肿瘤破裂、基因分型及术后恢复状况来决定。研究显示伊马替尼辅助治疗可有效改善GIST术后无复发生存率，对于高度复发风险GIST，术后伊马替尼辅助治疗3年对比治疗1年的3年无复发生存率分别为86.6%与60.1%。指南推荐GIST患者术后4~8周开始辅助治疗，建议伊马替尼剂量为400 mg/d，治疗期间可根据患者的耐受性酌情调整药物剂量。2025版CSCO指南对高危GIST术后辅助治疗进行了更新，推荐高危患者术后予3年伊马替尼辅助治疗，超高危患者术后辅助治疗可延长至6年（图1）。

图1. 2025版CSCO GIST术后辅助治疗推荐

高危GIST术后“辅助治疗”的争议和处理

1、高危胃肠间质瘤应该如何界定？

原发性GIST术后复发风险目前主要采用NIH评估体系，对于胃来源GIST，高危复发风险为12%~86%；对于非胃来源GIST，高危复发风险为24%~90%。总体来说高危GIST的NIH评估体系存在术后复发风险跨度大，评估粗糙等问题，临床需要一个更为精准的评估体系。对此，Gold及其同事开发了一个诺模图，考虑了肿瘤大小、部位和有丝分裂指数，以预测局部原发性GIST切除后的RFS。该诺模图准确预测了局部原发性GIST切除后的RFS，可能对患者护理、研究结果的解释以及术后伊马替尼治疗的患者选择有用。

一项回顾性研究收集了中国13家临床试验机构的696例高危GIST患者的资料，采用诺模图方法对训练队列构建了列线图，并在验证队列中进行了验证（275例）。研究纳入了包括该年龄、纤维蛋白原水平、预后营养指数（PNI）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、有丝分裂计数和肿瘤大小等多个指标，能够更加个性化地评估每位患者的复发可能性，从而决定是否需要采取进一步的治疗措施。然而诺模图评估体系仍存在非线性变化因素、未确定肿瘤大小、核分裂指数、肿瘤部位、基因情况、有无破裂核心等影响因素以及缺乏长期随访等问题。

2012年，Joensuu等开发出一种新型预测GIST患者预后的Contourmaps，是区别于NIH评估标准的一种新型评估标准，共筛选10个系列研究共2560例患者，生成比例风险模型后在由920例GIST患者组成的独立中心队列中进行验证。研究组中位随访时间4年，验证研究患者的中位随访时间为9.4年，具有核分裂数范围广、包括更多肿瘤部位、包括肿瘤大小范围广等特点，是目前最为精准的复发风险评估体系。

结论：针对改良NIH术后复发风险评估体系过于粗糙的问题，建议采用新型工具，个体化评估具体术后复发风险，同时慎重纳入更多的评估指标，并延长数据累积时间，减少数据真实性的波动。

2、高危原发性GIST辅助治疗时长如何界定？

多项临床研究表明，伊马替尼用于GIST辅助治疗的时限在不断延长，例如，Ⅱ期单臂研究ACOSOG Z9000的辅助治疗时间为1年，而法国的ImadGist研究术后辅助治疗时间延长至6年（图2）。然而，遗憾的是，GIST辅助治疗时限的延长并未达到治疗预期。EORTC-62024研究表明，辅助治疗2年未能明确降低患者的复发概率。同样地，SSGXVIII/AIO研究辅助治疗3年，10年RFS仅上升10.7%(图3)。IMADGIST研究结果最终也显示6年的辅助治疗未能最终降低患者的复发概率，然而6年的辅助治疗期间复发概率仍较低。

图2. GIST辅助治疗相关研究

图3. GIST辅助治疗时限的延长未达到治疗预期

结论：延长辅助治疗是趋势，但需要稳步有序推动。临床需要精准评估复发风险，确认真正复发风险高的患者。伊马替尼敏感型以及安全性高的患者应延长辅助治疗的时间。

3、高危野生型GIST是否需要辅助治疗？

野生型GIST是指没有检测出KIT或PDGFRA突变的GIST，占比为10%至15%。野生型GIST是否应该接受辅助治疗的问题一直存在争议。分子检测技术的进步为临床带来了新的挑战和机遇。北大肿瘤单中心数据Sanger法确认为野生型GIST的146例患者经NGS检测，其中23例患者（15.8%）存在KIT或PDGFRA突变。斯洛文尼亚单中心数据同样显示，Sanger法或RT-qPCR法确认为野生型GIST的17例患者经NGS检测，其中7例患者（41.2%）存在KIT或PDGFRA突变，且对TKI治疗有反应。因此，临床部分“野生型”GIST实际上存在KIT/PDGFRA突变，且对TKI治疗有反应。

结论：高危野生型GIST应推荐进行NGS检测，NGS明确突变类型尤其是类似SDH缺陷型等惰性生物学行为的GIST，不推荐辅助治疗；对于Sanger法未明确突变类型的GIST，则建议给予伊马替尼标准剂量辅助治疗。

4、高危特殊基因类型GIST是否需要辅助治疗？

KITExon9突变是GIST的一类高危特色基因。关于ESMOKITExon9突变型GIST是否应予辅助治疗的问题也一直悬而未决。ESMO指南推荐GIST患者在存在KIT外显子9突变的情况下，可以考虑使用剂量更高的伊马替尼作为辅助治疗，即每天800 mg，持续3年。然而，SSGXVIII研究和IMADGIST研究均未提示KIT9外显子辅助治疗获益。

一项回顾性研究审查23个欧洲GIST中心的电子病历，共纳入185例患者，其中分别有131例（70.8%）和54例（29.2%）接受了每日400 mg和800 mg伊马替尼辅助治疗，研究结果提示高剂量组并未显示更好的辅助治疗结果。

结论：KIT9外显子高危患者辅助治疗可行，推荐常规剂量400 mg qd，辅助治疗期间临床应密切监测，现暂无证据提示延长辅助治疗可获益。

5、ctDNA检测在高危GIST辅助治疗中的监测作用？

ctDNA具有创伤小、可重复性、可克服肿瘤异质性等优点。ctDNA检测应用于GIST领域具有以下特点：第一、外周循环游离DNA片段的释放程度较低；第二、GIST液体活检阳性率较低，特别是原发性肿瘤，低肿瘤负荷的进展期肿瘤。既往有研究认为肿瘤>10 cm才能检测出；第三、高风险患者的ctDNA阳性率显著高于其他风险组；第四、ctDNA阳性的患者表现出更高的肿瘤细胞增殖率（Ki67）和更大的肿瘤体积（图4）。

图4. GIST ctDNA检测的特点

GISTctDNA检测近年来取得了一系列的发展，检测方法由早年的BEAMing（PCR）/AS-PCR升级为NGS，临床应用场景也有了重大变化。最初研究主要集中于评估ctDNA作为生物标志物，用于表征分子驱动因素和酪氨酸激酶抑制剂的耐药性变异。近期研究则致力于克服方法学局限，特别是技术敏感性不足及对驱动基因的异质性、原发和继发突变检测范围有限的问题进行研究。例如，通过液体活检检测鉴定继发性突变可以解决继发性突变的肿瘤标本通常难以获取的问题，以此来指导个体化的治疗。

结论：ctDNA检测可慎重使用于临床，例如用于GIST手术切除后根治情况的判断以及辅助治疗停药后复发的监测等，然而对于检测的阴性结果应综合解读。

未来展望

高危GIST辅助治疗在等待中前行

高危GIST的辅助治疗在危险度评估、辅助时长、基因亚组获益评估以及新型评估手段等维度尚有争议。对于高危GIST辅助治疗的一系列争议点，有待开展更多临床试验进行探索。

来源：肿瘤瞭望消化时讯