摘要：20世纪80年代，“胃是一个无菌器官”还是一个金科玉律。当时普遍认为，胃酸pH值极低，任何细菌都不可能在这种环境中生存，胃溃疡和胃炎的主要病因是压力、辛辣食物或胃酸过多。

20世纪80年代，“胃是一个无菌器官”还是一个金科玉律。当时普遍认为，胃酸pH值极低，任何细菌都不可能在这种环境中生存，胃溃疡和胃炎的主要病因是压力、辛辣食物或胃酸过多。

直到幽门螺旋杆菌被发现。

我国幽门螺杆菌人群感染率近50%，总感染人群数量已突破7亿。这种唯一能在胃酸环境中存活的细菌，不仅是慢性胃炎、消化性溃疡的主要诱因，更是胃癌的Ⅰ类致癌因子。

北京大学第三医院消化科周丽雅/宋志强教授团队带领全国40家医疗机构消化疾病诊疗中心研究发现，利福特尼唑有望让幽门螺杆菌治疗重新回归更简便的三联方案时代，为全球幽门螺杆菌感染者带来了全新的治疗选择。相关成果日前于《柳叶刀-感染病学》在线发表。

目前幽门螺旋杆菌感染的治疗普遍采用四联疗法，但该方案用药复杂，治疗依从性不高。传统治疗方案相关用药，如PPI、铋剂、抗生素等，面临集采、监管和疗效的多重压力。新疗法的疗效如何？新药品又会对现有幽门螺旋杆菌治疗的市场格局产生什么影响？

7亿人感染幽门螺旋杆菌

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）是一种寄生在人类消化道中的微需氧革兰氏阴性杆菌，呈螺旋或S形，一端带有鞭毛，能够在胃中强酸性环境中生存，并通过其强动力性、粘附素以及产生的尿素酶等因素，牢牢地连接在胃黏膜表面，特别是在胃窦部繁衍，导致慢性胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡等疾病的发生，甚至与胃癌和胃黏膜相关B细胞淋巴瘤的发生有密切关系。

1979年，澳大利亚科学家罗宾·沃伦，在通过胃镜检查得到的胃黏膜活检样本中，意外地发现了一种奇怪的蓝色曲线状细菌。这些细菌总是出现在胃黏膜发炎的区域。但当时的消化科医生们对此不以为然，认为那只是污染或无关紧要的细菌。

1981年，内科医生巴里·马歇尔与沃伦合作，系统地研究了大量胃病患者的数据，发现这种细菌的存在与活动性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡有着高度显著的相关性。这种细菌后来被命名为幽门螺旋杆菌。

1984年，为了获得最直接的证据，马歇尔喝下了一份含有大量幽门螺旋杆菌的培养液。几天后，他出现了严重的口臭、恶心、呕吐和胃部不适。胃镜检查证实，他的胃黏膜出现了严重的急性胃炎，并且活检样本中发现了大量的幽门螺旋杆菌。在出现症状约10天后，马歇尔服用抗生素成功杀灭了细菌，胃黏膜也恢复了健康。这个“人体实验”以无可辩驳的事实证明了幽门螺旋杆菌可以导致胃炎。

1994年，美国国立卫生研究院正式认可幽门螺旋杆菌是消化性溃疡的主要病因，并推荐使用抗生素进行治疗。2005年，为了表彰罗宾·沃伦和巴里·马歇尔发现了幽门螺旋杆菌及其在胃炎和消化性溃疡疾病中的作用，他们被共同授予了诺贝尔生理学或医学奖。

在幽门螺旋杆菌感染初期，患者可能没有明显的症状，但并不意味着病情不严重或不需要治疗。然而，即使没有症状，胃黏膜的炎症仍然可能存在，并且部分患者可能呈现慢性进行性发展的过程，逐渐出现胃黏膜萎缩、肠化，甚至癌变。

2023年6月中国疾控中心传染病预防控制所等单位发布《中国幽门螺旋杆菌感染防控》白皮书，指出我国幽门螺旋杆菌人群感染率近50%，意味着约有7亿人感染幽门螺旋杆菌，而70%的胃癌都和幽门螺旋杆菌有关。目前，世界卫生组织已将幽门螺旋杆菌收录在Ⅰ类致癌物清单中。

大大提高幽门螺杆菌感染根除疗效

目前幽门螺旋杆菌感染的一线治疗方案是质子泵抑制剂、铋剂、两种抗生素组成的四联疗法。质子泵抑制剂（PPI）可以强力抑制胃酸，为抗生素创造良好的工作环境；铋剂保护胃黏膜，直接杀灭幽门螺旋杆菌，并降低抗生素耐药风险；两种抗生素组合使用，协同杀灭细菌。但这一方案用药复杂，治疗依从性不高。

更为重要的是，四联方案里面用的抗生素主要是克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星和阿莫西林。这些都是广谱抗菌药，中国患者往往存在耐药问题，需要大剂量使用才能达到效果，导致实际治疗效果不佳。

利福特尼唑是我国自主研发的全球首创新型分子实体药物，专门针对幽门螺杆菌感染研发。相关基础和临床研究结果均显示，幽门螺杆菌对该药物普遍敏感，最小抑菌浓度低，能有效克服幽门螺杆菌高耐药问题，而且表现出较高安全性。宋志强表示：“由于耐药、可及性差、过敏反应多见等原因，目前我国幽门螺杆菌治疗相关抗生素选用面临较多困难，利福特尼唑的问世和应用将很好地解决这一棘手问题，大大提高幽门螺杆菌感染的根除疗效。”

周丽雅表示，该研究通过全球首个Ⅲ期临床试验，证实了含利福特尼唑的三联方案比目前临床上常用的铋剂四联方案具有更高的根除成功率和更低的不良反应发生率，而且用药更少，服用更方便，为临床根除治疗提供了新的杀菌利器。这项多中心、随机、双盲的研究纳入了700例初次治疗的幽门螺杆菌感染者。

结果显示，以利福特尼唑为基础的三联方案（利福特尼唑400mg+雷贝拉唑20mg+阿莫西林1000mg，每日两次，14天疗程）对比克拉霉素三联加铋剂方案（克拉霉素500mg+雷贝拉唑20mg+阿莫西林1000mg+铋剂240mg，每日两次，14天疗程），在主要分析人群中根除率实现非劣效（92.0%vs.87.9%），在多耐药人群中实现优效（89.9%vs.87.9%），而临床不良反应发生率更低（37%vs.53%）。

“这款创新药的问世和应用，非常有利于缓解目前严峻的根除治疗形势和克服明显升高的耐药状况，具有重要的临床价值和社会意义，受到国内外学术界的高度关注，还入选了2025年美国消化疾病周国际大会最佳六个研究之一。”周丽雅说。

传统药物赛道拥挤，新型药物改变市场格局？

在传统治疗方案中，PPI扮演着重要的角色。目前上市的两代6种PPI中，第一代以奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑为代表，虽价格低廉，却存在起效慢、半衰期短、夜间酸突破等缺陷；第二代雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑则通过代谢通路优化，实现起效更快、抑酸更持久、个体差异更小的临床优势。

自1988年首个PPI药物奥美拉唑问世，PPI凭借“强效抑酸+持久作用”的优势，迅速成为消化性溃疡、胃食管反流病及幽门螺旋杆菌感染治疗的基石药物。在国内市场，PPI市场规模曾在2019年一度接近400亿元，培育了罗欣、奥赛康、扬子江、丽珠等专注PPI类药物的企业。

不过时至今日，6种PPI药物均已踏入仿制药竞争“红海”，尤其是第一代产品奥美拉唑，持有生产批文的企业已超两百家。亚太药业作为消化系统药物的主要厂商之一，产品矩阵包含多种PPI，既有奥美拉唑、泮托拉唑这样问世多年的老药，也有泰妥拉唑这样的新药。此外，像华纳药厂、特一药业、汉商集团、昂利康、新华制药旗下也都有奥美拉唑、雷贝拉唑等PPI产品。

然而面对集采政策的落地，PPI行业利润空间被极致压缩。以注射用奥美拉唑钠为例，第七批国采中十家企业平均降价93.18%，中标企业销售量占比从0.88%跃升至71.66%，但销售额占比仅从0.81%增至12.80%。受此冲击，国内PPI市场规模逐年锐减，至2023年已不足190亿元，年复合增长率-18.6%。

铋剂方面，华纳药厂是一线龙头，占据国内市场三成以上的份额。胶体果胶铋胶囊是其“拳头”产品，多年以来保持高速增长。但自从纳入集采范围后，华纳药厂的产销量情况分析表就不再纳入这款铋剂了，想必是销售额受到了较大影响。

抗生素面临的集采压力更大，克拉霉素、阿莫西林等广谱抗生素用途多样，是集采的重点谈判对象，纳入集采的核心抗生素品种平均降价达到五六成。

除此之外，耐药性问题也影响着传统治疗方案的效果，所以对广大药企来说，新型治疗方案的必要性愈发凸显。

以上述提到的利福特尼唑为例，7月30日，握有这款全球第一个专门针对幽门螺杆菌感染开发的抗菌新药的丹诺医药递表港交所。根据招股书，丹诺医药将在8月底前递交利福特尼唑的上市申请，预计2026年底在国内上市。招股书显示，丹诺医药已历经7轮融资总金额达7.33亿元，最后一轮投后估值20.13亿元，吸引了包括药明康德、高特佳、中山国资在内的多个机构投资者。

联用药物也在不断取得突破，罗欣药业在2024年10月官宣旗下抑酸剂新生代产品替戈拉生片获批幽门螺旋杆菌适应症，临床实验结果显示联用效果优于作为对照组的PPI泮托拉唑；科拓生物曾宣称旗下植物乳杆菌产品可以通过调节肠道菌群来抑制幽门螺旋杆菌，抗菌效果已进入临床验证阶段。

总之，幽门螺旋杆菌治疗终于迎来了新疗法、新药物，有望改变这个领域长期以来深受耐药性干扰根治率的窘境。不过从临床走向商业化推广毕竟需要时日，是否能取代传统四联方案也还需要时间验证。面对7亿幽门螺旋杆菌感染人群的健康需求，传统治疗用药在集采、监管、疗效多重夹击下褪去光环，而新疗法、新药物的竞争才刚刚开始。

来源：胃肠病