摘要：研究与发现的总结研究设计：构建更像人类的血管性痴呆小鼠模型要研究血管性痴呆（VaD），首先需要一个能精准模拟人类病理的动物模型。传统VaD模型往往导致广泛脑损伤，无法区分白质特异性病变。为此，研究团队选择血管收缩剂L-NIO：向C57BL/6J小鼠脑内注射L-
研究与发现的总结研究设计：构建更像人类的血管性痴呆小鼠模型要研究血管性痴呆（VaD），首先需要一个能精准模拟人类病理的动物模型。传统VaD模型往往导致广泛脑损伤，无法区分白质特异性病变。为此，研究团队选择血管收缩剂L-NIO：向C57BL/6J小鼠脑内注射L-NIO后，仅诱导皮质下白质局部缺血，既避免了运动皮层的广泛破坏，又能复现人类VaD的核心症状——注射2个月内，小鼠出现认知障碍、运动功能受损，同时伴随毛细血管扩张、少突胶质前体细胞（OPC，髓鞘再生的关键细胞）增殖、髓鞘丢失及脑室扩大等典型病理改变。这个模型的关键在于精准——它聚焦于VaD最核心的白质损伤，而非弥漫性脑损伤，这为后续解析细胞特异性机制奠定了基础。多尺度数据挖掘：从细胞转录组到跨物种信号通路模型的成功只是起点，为了找到驱动VaD病理的分子开关，团队采用了细胞特异性转录组+人类单细胞数据整合的策略：1. 细胞层面的精准画像利用翻译核糖体亲和纯化（TRAP）技术，团队标记了内皮细胞、周细胞、少突胶质前体细胞（OPC）和星形胶质细胞等脑细胞的核糖体，分离出核糖体结合的mRNA，直接获得不同细胞的工作状态——结果显示，VaD小鼠白质区域的经典少突胶质细胞、内皮细胞标记物表达显著下降，形成了与皮层组织完全不同的转录组特征，首次从细胞层面证实：VaD的白质损伤伴随特定细胞群体的功能紊乱。2. 跨物种信号通路的大海捞针为了链接小鼠机制与人类疾病，团队将小鼠细胞转录组数据与人类VaD单细胞核测序（sn-RNA-seq）数据结合，构建了目前最大的配体-受体（L-R）相互作用数据库，并通过六级过滤策略（配体身份、跨物种保守性、细胞特异性、受体共调控、神经相关性）筛选候选通路。最终，两个通路脱颖而出：Serpine2-Lrp1通路：一种丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpine2在VaD小鼠的周细胞、小胶质细胞，以及人类VaD大脑星形胶质细胞中均上调；它会与OPC上的Lrp1受体结合，直接抑制OPC成熟——这意味着，Serpine2是阻碍髓鞘再生的罪魁祸首。CD39-A3AR通路：一种核苷酸酶CD39在VaD小鼠白质损伤区的microglia、内皮细胞，以及人类VaD样本中均下调；CD39的减少会抑制A3AR（腺苷A3受体）的激活，进而阻碍组织修复。验证与转化：从机制到可用药的突破找到通路后，关键是验证其治疗潜力：1. Serpine2：敲除即可改善功能当团队通过基因编辑敲除Serpine2后，VaD小鼠的OPC分化加速、髓鞘再生明显，认知测试成绩显著提升——这说明，抑制Serpine2可能是一个有效的治疗方向，未来可以开发针对Serpine2的抗体或小分子抑制剂。2. CD39-A3AR：已有临床药物可借船出海更令人惊喜的是CD39-A3AR通路的转化价值：基因治疗验证：通过腺相关病毒（AAV）在VaD诱导前过表达CD39，小鼠白质损伤区的组织修复加快；药物再利用：使用已进入银屑病Ⅱ期临床试验的Piclidenoson（A3AR特异性激动剂），即使在VaD诱导5天后给药，仍能显著增强髓鞘形成，恢复记忆与运动功能，甚至逆转脑室扩大等病理改变。Piclidenoson已经在人体中验证了安全性，若能优化其血脑屏障（BBB）穿透性——比如用纳米颗粒递送或化学修饰——可能快速进入VaD临床试验，这是这项研究最有潜力的转化成果。研究意义和未来展望从模型构建到药物验证，这项研究为VaD的治疗打开了一扇窗。多尺度建模从细胞对话中找到线索，把基础研究变成患者能用的疗法。对于全球千万VaD患者而言，这或许就是希望的开始——曾经无药可医的疾病，正随着机制解析的深入，一步步走向可防可控的未来。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02433-2 来源：科学青漾
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