摘要：● 2025年9月19日，南方科技大学刘星吟团队在Science Bulletin发表题为“Microbiota-derived metabolites in the epigenetic regulation of the host”的综述论文。
微生物衍生代谢物介导的宿主表观遗传调控
综述论文
● 期刊：Science Bulletin (IF:21.1)
● DOI：10.1016/j.scib.2025.09.030
●原文链接: https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.09.030
● 2025年9月19日，南方科技大学刘星吟团队在Science Bulletin发表题为“Microbiota-derived metabolites in the epigenetic regulation of the host”的综述论文。
● 该文系统阐述了肠道微生物代谢产物（MDMs）在宿主表观遗传调控中的作用，并提出了一个具有解释力的核心概念——“MDME轴”（Microbiota-Derived Metabolites–Epigenetic Axis）。
● 第一作者：雷君文、王晓艺
● 通讯作者：刘星吟（xingyinliu@hotmail.com）
● 主要单位：
南方科技大学医学院、南京医科大学第一附属医院
亮点
● 提出“微生物代谢物—表观遗传（MDME）轴”概念框架，系统揭示代谢信号与宿主表观调控的层级联结。
● 聚焦机制性研究证据，强调MDME轴在生理稳态与疾病过程中的因果作用与可验证性。
● 揭示MDME轴的跨器官、跨系统效应，描绘微生物表观信号的全身性调控网络。
摘要
肠道微生物群在维持宿主健康与调控疾病进程中扮演着关键角色。由微生物产生的代谢物（microbiota-derived metabolites, MDMs）构成了一类复杂且多样化的分子库，能够以独特方式与宿主相互作用，并通过表观遗传机制实现调控。该综述系统梳理了当前关于MDMs如何重塑宿主表观遗传景观的研究进展，并提出“微生物衍生代谢物–表观遗传（MDME）轴”这一创新概念框架，作为深入探索菌群—宿主互作机制的潜在理论基础。文章进一步强调了MDME轴在推动机制研究、揭示多种疾病相关生物学过程及病理生理通路方面的重要意义。最后，作者总结了MDMs对宿主表观遗传调控的整体影响，展望了未来的研究方向，并指出其在机制解析与临床干预策略开发中的关键价值。
全文解读
1.引言
宿主在微生物衍生代谢物（MDMs）的作用下所呈现出多层面的复杂变化，涉及基因水平、转录调控及表观遗传等多个层面的修饰。表观遗传学旨在研究不依赖DNA序列改变的、可遗传的基因表达调控机制，其调控体系涵盖DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰以及染色质重塑等多种形式，为理解宿主与微生物群之间复杂的相互作用提供了关键视角。现有研究不断证实，MDMs能够作为表观遗传修饰的直接调控因子。例如，部分氨基酸衍生物、维生素和短链脂肪酸（SCFAs）等均可参与DNA甲基化或组蛋白修饰过程，进而调控基因表达。
该综述聚焦于MDMs所介导的表观遗传调控机制，探讨其在不同病理生理过程中的具体作用。通过表观遗传视角，我们有望更系统地阐释MDMs如何塑造宿主基因表达模式，并深入揭示其在维持健康与调控疾病中的生物学意义。
2.MDME轴：微生物代谢物与宿主表观遗传的“通信桥梁
肠道微生物群是一个庞大而复杂的生态系统，由细菌、真菌、病毒及古菌共同构成，在宿主的不同组织部位建立起动态平衡。其组成受饮食、药物、环境、疾病、妊娠以及宿主遗传等多重因素影响，并与宿主的代谢图谱密切关联。代谢组学的兴起揭示了MDMs作为连接微生物代谢与宿主生理过程的重要中介，能够通过组蛋白修饰、DNA甲基化以及非编码RNA调控等途径精细地重塑宿主表观遗传景观，为宿主与微生物间的互作增添了复杂的分子层面。研究表明， SCFAs可在无菌小鼠中重编程肝脏与结肠的组蛋白修饰，使其转录特征接近于有菌状态；同时，MDMs不仅局限于肠腔内作用，它们还能进入循环系统，经肠–肝轴，甚至穿越血脑屏障，影响远端组织功能，从而在机体层面建立跨器官的代谢–表观调控网络。
基于此，作者提出“微生物衍生代谢物–表观遗传（MDME）轴”概念，揭示菌群代谢信号与宿主基因调控之间的双向联系：宿主表观遗传因子（如SIRT1、HDAC6、TET2、KDM5）可反向影响菌群稳态与代谢功能。该机制说明了微生物与宿主在生理与病理中的动态共生关系，也提示未来研究需结合多组学与精确表观编辑技术，深入解析这一互作网络的因果机制。
3.宿主表观遗传调控中的MDMs：证据与路径总览
肠道MDMs种类多样、来源广泛，按其合成途径可分为两大类：一类来源于饮食成分（如SCFAs、色氨酸降解产物、支链氨基酸、维生素及多酚类物质）；另一类为宿主代谢产物经微生物修饰所生成（如胆汁酸与三甲胺氧化物）。此外，微生物也具备从头合成支链氨基酸和多种维生素的能力。在定量方面，与无菌小鼠（GF）相比，SPF小鼠大肠内容物和黏膜中的SCFAs与胆汁酸含量显著升高至少14倍，维生素B3/B6/B7、吲哚类物质及氨基酸衍生物也至少升高4倍。值得注意的是，这些代谢物在日粮总量中占比不超过0.05%，基本排除了食物为主要来源的可能性。在机制层面，MDMs可通过五个关键途径重塑表观遗传景观：调节表观相关酶活性（如HDAC、p300、DNMT、TET）、改变染色质可及性、调控非编码RNA表达、影响表观修饰底物/辅因子的供应，以及重编程宿主代谢通路，从而广泛影响基因表达并驱动表型变化(图1)。
图1 | MDMs 调控宿主表观遗传修饰的机制
3.1 短链脂肪酸（SCFAs）
结肠腔内总量约 100 mmol/L、乙酸/丙酸/丁酸约60:25:15；进入门静脉、肝血、外周血后梯度衰减至微摩尔级。其通过抑制HDAC、激活p300、介导丁酰化/丙酰化/巴豆酰化等非经典组蛋白酰化，联动DNA/RNA甲基化、染色质开放度与ncRNA调控。
3.2 氨基酸代谢物
色氨酸代谢物如indole-3-lactic acid（ILA）能在IL12a增强子处提高 H3K27ac，并募集转录因子CTCF，经树突细胞启动CD8 T细胞抗肿瘤免疫；indole-3-propionic acid（IPA）参与Tcf7超增强子乙酰化，增强祖细胞样CD8 T细胞反应。
3.3 维生素
肠道菌可从头合成多种B族维生素并发生“交叉喂养”，影响一碳代谢与SAM供给，从而牵动DNA/组蛋白甲基化；该通路在现有研究中被系统性低估。
3.4 胆汁酸
次级/微生物缀合胆汁酸改变宿主胆汁酸池组成，可抑制或调节TET1-介导的羟甲基化程序，影响先天淋巴细胞分化与代谢基因组的组蛋白甲基化。
4. 微生物代谢物的跨器官表观遗传效应：MDME轴的整合性视角
与以往停留在相关性描述的综述不同，本研究以“微生物衍生代谢物–表观遗传（MDME）轴”为整合框架，将微生物群落变化、代谢产物产生与宿主染色质重塑贯穿于同一逻辑链，揭示其作为非遗传变异与疾病因果机制的核心角色。该轴不仅决定宿主对炎症、代谢和神经信号的适应性反应，也提示部分表观改变具备持久性乃至跨代遗传潜能，为衰老与慢性疾病研究提供了时间维度上的新视角。
在肠道局部，MDMs调控免疫耐受与屏障修复。例如，丁酸抑制HDAC并上调Foxp3与IL-22乙酰化，促进Treg分化与上皮再生；丙酸、丁酸衍生的酰基供体驱动非经典组蛋白酰化，维持稳态或抑制癌变；相反，DCA与梭杆菌来源琥珀酸可通过EZH2活化及DNA低甲基化诱发炎症与肿瘤。乳酸和维生素B族亦通过上调H3K27ac与影响SAM代谢参与免疫调控 （图2）。
图2 | MDMs与表观遗传在肠道健康中的互作机制
在远端器官，MDME轴体现为跨器官的代谢-表观信号传递。在代谢组织，丁酸诱导的乙酰化有助于脂肪组织免疫细胞重塑并改善糖稳态，乙酸作为乙酰基供体参与食欲与脂代谢调控，丙酸可重写与糖异生/胰岛素敏感性相关基因的DNA甲基化；IPA上调Kdm6b并降低H3K27me3、萝卜硫素经Nrf2介导的表观与代谢双通路为因果验证提供范例。在肝脏与心血管系统，MDMs可通过重塑髓系抑制细胞乙酰化改善免疫性胆管病，或在ACC1启动子处提升乙酰化驱动M1极化并影响肝癌免疫生态；缺乏SCFAs与高血压相关，补充乙酸可通过T细胞DNA甲基化增强耐受、降低炎症与血压；IPA/吲哚-3-甲醛则通过调控ncRNA与胆固醇转运发挥抗动脉粥样硬化作用。在神经系统，部分MDMs跨越血脑屏障，调控小胶质乙酰化/甲基化与下丘脑-垂体肾上腺轴表观图谱，提升脑源性神经银子BDNF位点H3K18ac富集，改善 孤独症谱系障碍或帕金森病相关表型；益生菌来源苯甲酸通过星形胶质细胞组蛋白“苯甲酰化”拓展了代谢物驱动的表观修饰谱系（图3）。
总体而言，MDME轴把“微生物—代谢物—染色质—表型”置于同一可检验框架：肠道内，决定黏膜修复与免疫耐受的阈值；远端器官，牵动能量代谢、胆汁酸稳态与神经炎症的方向性改变。
图3 | 不同器官系统及衰老过程中的MDME轴
5.研究进展的瓶颈与前沿展望
5.1 因果性与来源归属：作者明确指出，目前大量证据停留在相关层面；应结合 dCas9-表观编辑、稳定同位素示踪与单细胞表观组学，验证特定代谢物是否“必要且充分”驱动特定位点的表观重编程。
5.2 代谢物“溯源”的技术门槛：未标记研究易忽略代谢物的微生物来源与菌株特异性，导致归因错误；建议整合微生物与宿主遗传学及代谢示踪，解决“谁在产、产到哪”的关键问题。
5.3 跨器官/跨细胞类型的特异性：MDMs可经门静脉–肝轴、甚至跨越血脑屏障作用远端器官，提示需要时空分辨率更高的图谱来刻画细胞类型与组织微环境依赖。
5.4 临床转化与个体差异：表观遗传是可逆的，但微生物组与宿主响应变异性大，提示精准分层下的干预（饮食模式、益/合生元、代谢物或供体/辅因子补充、与免疫疗法联用）更具可行性。
6. 总结
该综述的价值在于将分散的代谢–表观片段整合为可操作的“MDME轴”研究范式，并以多条“机制–表型”链路展示其解释力。真正的挑战在于三点：因果锚定（位点与细胞型特异的必要性/充分性）、来源锚定（菌株/通路层级的代谢溯源）与疗效锚定（患者分层与伴随表观生物标志物）。若能以“代谢流–表观图谱–功能读出”的统一试验设计推进，MDME轴有望成为连接干预（饮食/药物/微生态）与表观终点的桥梁，并在免疫治疗增敏、代谢性疾病与肝病等场景率先落地。
作者简介
刘星吟 （通讯作者）
南方科技大学医学院生物化学系教授, 肠道微生态研究领域的学术带头人；2023年入选中国生物物理学会优秀女科学家称号；2024年入选Cell Press最有影响力，最受欢迎的中国作者称号；2025年入选全球百分之二顶尖学者。承担科技部和国家自然科学基金项目多项。现担任Microbiological Research, iMeta，Medicine in Microecology，Decoding infection and Transmission等多本国际杂志副主编或者编委。担任中国医药教育微生态与健康专委会副主任委员，中国微生物学会益生菌专委会副主任委员，中国神经科学学会儿童认知和脑功能障碍分会委员，中国生物物理学会肠菌分会理事等学术兼职。已发表SCI收录论文近60余篇，其中作为通讯或第一作者在 Cell Host & Microbe, Cell Metabolism, Gut, Molecular Psychiatry, Gut Microbes、Cell Reports、Npj Biofilm & Microbiome、 Genome Medicine 等知名权威杂志上发表论文近50余篇，授权专利8项，转化2项。
雷君文 （第一作者）
南京医科大学2022级博士研究生，研究方向为肠道菌群与宿主互作的机制研究，迄今已在Science bulletin, Molecular Psychiatry, Microbiological Research, Virulence, Microbiology Spectrum和Fungi 期刊发表论文7篇。
王晓艺（第一作者）
南京医科大学临床医学研究院公共实验中心助理研究员，南京医科大学2022级在职博士后。研究方向为肠道菌群和工程微生物调控肿瘤和神经系统疾病。迄今已发表SCI收录论文近20篇，其中作为第一或通讯（共同）在Science Bulletin, Molecular Pharmaceutics, Journal of Bacteriology, Frontiers in Immunology, International Journal of Biological Macromolecules, Biomedical Materials, Systems Microbiology and Biomanufacturing，生命科学等期刊发表文章10篇。
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来源：微生物组