摘要：BRAF作为RAS-RAF-MEK-ERK信号级联（MAPK通路）中的关键丝氨酸/苏氨酸激酶，在约10%的结直肠癌（CRC）中发生突变。随着二代测序技术的突破，罕见BRAF突变（占CRC所有BRAF突变的22%~30%）得以精准识别与系统表征。这类突变展现出独

BRAF作为RAS-RAF-MEK-ERK信号级联（MAPK通路）中的关键丝氨酸/苏氨酸激酶，在约10%的结直肠癌（CRC）中发生突变。随着二代测序技术的突破，罕见BRAF突变（占CRC所有BRAF突变的22%~30%）得以精准识别与系统表征。这类突变展现出独特的分子异质性、临床特征谱系及差异化的治疗响应模式，构成一类具有高度异质性的肿瘤群体。

特别值得关注的是携带非V600E BRAF突变的转移性CRC亚群，其呈现三重核心特征：独特的分子生物学特征、差异化的治疗反应谱及多样的预后结局。由于RAF激酶存在组成性二聚化特性，该类肿瘤对传统BRAF单体抑制剂疗效有限。尽管第三代BRAF抑制剂的研发为非V600E BRAF突变肿瘤的靶向治疗开辟了新可能，但目前临床证据仍显不足，CRC的最佳联合治疗策略亟需深入探索。

近期，北京大学肿瘤医院沈琳教授、李健教授及许婷教授受邀于ASCO Daily News就非V600E BRAF突变转移性结直肠癌的持续挑战与前沿治疗策略进行权威综述。本文现将该综述核心内容整理成文，系统梳理该领域研究进展与未来方向，以飨读者，期待推动临床实践与转化研究的协同发展。

从左至又依次为许婷博士、沈琳教授、李健教授

非V600E BRAF突变的异质性

通过全面的生化及细胞分析，依据其激酶活性和治疗相关性分类，BRAF突变被划分为3个功能亚型（表1）。Ⅰ类突变以经典BRAF V600突变为代表，具有强激酶活性，通过单体形式激活MEK-ERK信号通路。Ⅱ类突变（如K601、G464、G466错义突变、框内缺失、融合及剪接变异）具有中等激酶活性，通过RAS非依赖性组成性BRAF二聚体传递信号，因此对BRAF单体抑制剂耐药。Ⅲ类突变（如D594、D596、G466）与Ⅰ、Ⅱ类不同，表现为低/无激酶活性，但通过增强与CRAF和RAS的结合，在上游EGFR-RAS信号依赖模式下维持MAPK通路激活。约1/3的Ⅲ类BRAF突变CRC同时存在MAPK通路共突变（如RAS、MAP2K1、NF1突变）。非V600 BRAF突变的分子功能异质性强调了需要基于具体突变的精准治疗策略，而非统一方案。

表1. BRAF突变的分类

非V600E BRAF突变CRC的预后与预测意义

BRAF突变CRC具有独特的临床病理特征。BRAF V600E突变型CRC多见于老年女性，好发于右半结肠，常伴低分化和微卫星不稳定。相比之下，非V600突变型肿瘤更常见于年轻患者，多位于左半结肠。与V600E突变肿瘤的侵袭性病程不同，非V600突变病例通常病程更惰性、预后更好。在RAS野生型肿瘤患者中，Ⅱ类BRAF突变转移性CRC（mCRC）患者的生存期短于Ⅲ类突变患者。

由于Ⅱ类BRAF突变发生率低，因此尚无法就其对EGFR抗体耐药性的预测价值得出明确结论。然而，由于Ⅱ类突变同样会诱导MAPK通路过度激活，因此理论上它们可能类似于RAS或Ⅰ类BRAF突变，导致对 EGFR单克隆抗体产生耐药性。Ⅲ类BRAF突变肿瘤依赖RTK信号介导的RAS激活维持致癌性，因此无上游RAS激活共突变时，可能保留对RTK-RAS抑制剂的敏感性。为了验证这一假设，Yaeger等对40例非V600E BRAF突变mCRC患者（12例Ⅱ类、28例Ⅲ类）进行了一组回顾性队列研究。结果显示：Ⅲ类突变对EGFR单抗治疗反应率高，而Ⅱ类突变几乎无反应。

非典型BRAF突变的靶向治疗前景

第二代ATP竞争性RAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼、恩考芬尼）在Ⅰ类BRAF突变肿瘤中疗效显著，但非V600 BRAF突变肿瘤因RAF激酶的组成性二聚化（RAS依赖或独立机制）获益有限。Ⅱ期BEAVER试验评估了恩考芬尼联合比美替尼在21例Ⅱ/Ⅲ类BRAF突变实体瘤中的疗效，客观缓解率（ORR）仅13%，CRC患者无临床获益。BIG BANG研究中，5例Ⅱ类和25例Ⅲ类BRAF突变mCRC患者接受比美替尼、恩考芬尼和西妥昔单抗治疗，ORR分别为20%和8%，中位无进展生存期3.3个月。这些数据表明，当前基于BRAF抑制剂的联合方案在非V600E BRAF突变CRC中疗效有限。

非V600E BRAF突变的异质性激活机制及RAF抑制剂的结构特性是当前药物开发的关键考量。新兴的第三代BRAF抑制剂可根据其结构和生化特性分为两类：RAF单体-二聚体双靶点抑制剂和“悖论破解剂”。双靶点抑制剂对单体型和二聚体型RAF构象具有等效活性，可能解决Ⅱ、Ⅲ类突变的治疗挑战。Belvarafenib（一种新型泛RAF同源二聚体抑制剂）在BRAF融合及Ⅲ类突变的黑色素瘤中显示出临床获益。Elkholi等发现，Belvarafenib联合比美替尼在Ⅱ、Ⅲ类BRAF突变细胞系中的生长抑制作用是恩考芬尼联合比美替尼的2~6倍，验证了泛RAF与MEK联合抑制的潜力。“悖论破解剂”通过变构机制降低BRAF单体与第二原体的亲和力，抑制BRAF同源二聚体和BRAF-CRAF异源二聚体形成，对Ⅰ、Ⅱ类突变均可能有效。例如，Plixorafenib（PLX-8394和FORE8394）在14例可评估的BRAF融合实体瘤中单药ORR达14.3%。其他针对非V600E BRAF突变肿瘤的RAF单二聚体抑制剂临床试验见表2。

表2.临床试验中的第三代RAF抑制剂

总之，BRAF单体和二聚体抑制剂在非V600E BRAF突变肿瘤（尤其是携带BRAF融合的肿瘤）中展现出有前景的治疗潜力。然而，已分析的CRC病例数量有限，仅产生了假设性发现而非确定性结果。BRAF突变CRC的独特生物学行为强调了为非V600突变CRC确定最佳联合策略的必要性，从而最大化新一代BRAF抑制剂的治疗潜力。

结论

非V600 BRAF突变与V600 BRAF突变在功能及致癌机制上存在本质差异。然而，非V600突变的罕见性和异质性给这类肿瘤的理解和治疗带来了重大挑战。在此，沈琳教授团队呼吁要扩大协作，推进转化研究和药物开发，以改善非V600 BRAF突变驱动癌症患者的临床结局。

参考资料：

来源：肿瘤瞭望消化时讯