摘要：生物标志物分析已成为转移性结直肠癌治疗的必要手段，MSI/MMR、POLE、POLD1、TMB、KRAS、NRAS和BRAF等检测结果可共同指导其一线治疗方案的选择。乔治城大学隆巴第综合癌症中心Ruesch胃肠道癌症治疗中心的Benjamin A. Weinb
生物标志物分析已成为转移性结直肠癌治疗的必要手段，MSI/MMR、POLE、POLD1、TMB、KRAS、NRAS和BRAF等检测结果可共同指导其一线治疗方案的选择。乔治城大学隆巴第综合癌症中心Ruesch胃肠道癌症治疗中心的Benjamin A. Weinberg教授在下文为我们详细解析了转移性结直肠癌生物标志物的临床检测策略。
Benjamin A. Weinberg教授
生物标志物选择如何指导转移性结直肠癌一线治疗？
分子图谱分析已成为转移性结直肠癌治疗的必要手段。尽管FOLFOX方案联合贝伐珠单抗仍是美国最广泛使用的疗法，但该方案并非总是最佳选择。目前我们需要在推荐一线治疗方案前了解多种生物标志物的状态。
基于KEYNOTE-177和CheckMate-8HW试验结果，微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者采用抗PD-1单药或联合抗CTLA-4免疫治疗优于化疗；携带POLE/POLD1突变且肿瘤突变负荷高（TMB>50个/Mb）的患者也应接受免疫治疗。对于绝大多数微卫星稳定/错配修复完整（MSS/pMMR）的肿瘤患者，还需检测KRAS、NRAS和BRAF基因状态——存在KRAS或NRAS突变者不宜使用抗EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗），因为这些突变预示对该靶向治疗耐药。根据多项大型随机临床试验显示右半结肠原发肿瘤无获益的证据，美国NCCN指南仅建议左半结肠原发肿瘤患者在一线使用抗EGFR疗法。此外，BREAKWATER研究表明，对于BRAFV600E突变型肿瘤患者，一线化疗（FOLFOX）联合恩科非尼（BRAF抑制剂）及西妥昔单抗的靶向治疗可改善总生存期（OS）。因此，MSI/MMR、POLE、POLD1、TMB、KRAS、NRAS和BRAF检测结果可共同指导一线治疗方案的选择。
如何优化临床生物标志物检测策略？
临床可采用定制化的组织检测策略，包括错配修复蛋白免疫组化（或替代方案PCR法检测MSI）以及针对KRAS、NRAS和BRAF的靶向组织DNA测序（PCR）。但此策略可能因周转时间较长导致肿瘤组织耗尽而影响后续分析；同时无法检测后续治疗中具有指南支持的其他罕见可干预靶点（如HER2、部分KRASG12C突变、NTRK和RET融合基因等）。这些靶点需通过广泛的全外显子组和转录组测序才能有效发现新型融合产物，然而该技术需数周才能出结果，而症状明显的患者往往无法等待一线化疗前的检测结果。
基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的血液“液体活检”具备两大优势：更快的周转时间和覆盖所有一线可干预标志物（MSI/MMR、KRAS、NRAS、BRAF、POLE、POLD1、TMB）的能力。事实上，ctDNA检测MSI-H的灵敏度可能高于组织检测，有望识别更多适合前置免疫治疗的患者。类似现象也出现在KRAS及其他体细胞基因检测中：在评估FOLFOX±帕尼单抗或贝伐珠单抗用于组织学KRAS/NRAS野生型mCRC患者的Ⅲ期PARADIGM试验中，使用帕尼单抗组OS显著改善。研究者同时通过基线液体活检分析了循环中的KRAS、NRAS、BRAFV600E、PTEN突变，HER2/MET扩增及ALK/RET/NTRK1融合情况。未携带上述任何变异的超精选人群使用帕尼单抗获得明确OS获益，而存在任一变异者则无获益。这表明基线ctDNA有助于预测对EGFR疗法的耐药性。值得注意的是，该试验中组织学KRAS/NRAS野生型人群分别有6.0%和1.4%存在循环KRAS/NRAS突变，这些患者使用帕尼单抗对比贝伐珠单抗未显示获益。基于此，ctDNA可能比单纯组织检测发现更多KRAS和NRAS突变，从而克服肿瘤异质性。
我们还需要警惕ctDNA阴性结果的假阴性可能——未检出不等于不存在（尤其当血液样本中肿瘤比例或变异等位基因频率较低时）。组织与血液检测具有互补性（表1）。联合两种模式可检出更多可干预生物标志物：血液检测的优势在于快速周转，能早期识别上述即时可用的标志物并突破组织内/间异质性的局限；组织检测则提供更深度、全面的个体肿瘤样本分析，既可验证液体活检结果，又能更有效识别后续治疗线的可干预标志物（特别是基因融合）。
表1.组织和血液基因检测的优劣
在我的临床实践中，我会同时订购血液和组织基因组检测以快速指导一线治疗选择并规划后续方案。液体活检还可在肿瘤进展时重复进行，从而发现可能预测靶向治疗获益与否的耐药机制（例如抗EGFR再挑战治疗）。这两种检测方法相辅相成，其联合应用效果优于单一方法。在正确时间为合适患者选择精准药物，是我们改善这种致命性疾病患者生存的关键。
参考来源
来源：肿瘤瞭望消化时讯
