摘要：皮肤作为机体的天然屏障，易受到紫外线 （UV） 等环境因素的损害，其中UV照射不仅会引起DNA损伤，还可能致癌。各种应激损伤如UV辐射、氧化应激和机械扰动可通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶 （MAPKs） 通路中的p38和JNK信号，调控细胞的炎症反应、死亡以及

撰文 | 染色体

皮肤作为机体的天然屏障，易受到紫外线 （UV） 等环境因素的损害，其中UV照射不仅会引起DNA损伤，还可能致癌。各种应激损伤如UV辐射、氧化应激和机械扰动可通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶 （MAPKs） 通路中的p38和JNK信号，调控细胞的炎症反应、死亡以及周期停滞【1】。作为核糖毒性应激反应（RSR） 的关键调节因子，ZAKα （MAP3K20） 能够感知核糖体碰撞或停滞并激活p38和JNK信号，从而参与翻译调控和细胞应激反应【2】。

近日，来自哥本哈根大学细胞与分子医学系健康衰老研究的Bekker-Jensen团队在Molecular Cell期刊发表题为The ribotoxic stress response drives acute inflammation, cell death, and epidermal thickening in UV-irradiated skin in vivo（核糖毒性应激反应驱动紫外线辐射皮肤的急性炎症、细胞死亡和表皮增厚） 的文章。 研究表明，皮肤对UVB光的急性反应主要由RSR驱动，而非传统认为的DNA损伤信号。RSR通过核糖体相关的ZAKα激活p38和JNK通路，从而介导细胞焦亡和凋亡。在ZAK基因敲除小鼠中，UVB诱导的炎症和细胞死亡显著减弱。该研究为与皮肤相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

UV照射会导致mRNA与DNA之间的交联，从而诱导核糖体碰撞并激活ZAKα驱动的RSR，引发角质形成细胞的焦亡和凋亡【3】。研究表明，在人类中，NLRP1是ZAKα的主要靶点，而小鼠NLRP1对p38激活不敏感【4】。晒伤的主要原因是UV引发的表皮细胞死亡和炎症，这些过程会进一步导致角质形成细胞的过度增生和表皮增厚。尽管传统观点认为DNA损伤信号是UV造成有害后果的主要机制【5】，但其与皮肤急性炎症和细胞死亡之间的直接联系尚未被完全阐明。

RSR介导UVB损伤的急性反应

首先，研究人员发现，小鼠表皮角质形成细胞中同时高表达Zak基因的α和β剪接体，而在真皮肌纤维中，仅表达Zak基因的β剪接体。通过体外实验，他们观察到，在UVB照射下，野生型 （WT） 小鼠角质形成细胞中p38和JNK的激活完全依赖Zak基因，且伴随早期的ZAKα依赖性细胞凋亡。体内实验进一步证明，ZAKα激酶是UVB诱导p38和JNK早期激活所必需的，但Zak基因的缺失并未抑制细胞死亡。此外，研究表明，UVB诱导的ZAKα降解由自磷酸化和β-TrCP识别控制，形成一个负反馈回路，以终止RSR信号并防止其持续激活。接着，研究人员分析了UVB照射对小鼠皮肤炎症的影响。结果显示，在UVB照射后6小时内，Zak基因完全控制CD45阳性髓系细胞 （主要是单核细胞和中性粒细胞） 在皮肤中的招募，而这些免疫细胞是急性炎症的重要介质。同时，WT小鼠中中性粒细胞相关的髓过氧化物酶 （MPO） 染色显著增强，而ZAK缺失小鼠中未观察到类似现象。值得注意的是，UVB引起的细胞死亡和免疫细胞浸润可在几小时内迅速发生，但未伴随明显的组织损伤或炎症。尽管与WT小鼠相比，ZAK缺失小鼠在6-8小时内未表现出显著炎症，但在24-48小时后出现了延迟性炎症。研究还发现，小鼠皮肤中，虽然NLRP1的同源物不足以支持快速的ZAKα-p38依赖性焦亡，RSR的缺失可以限制急性炎症，但UVB诱导的细胞仍然会发生凋亡和坏死。此外，研究显示，UVB诱导的角质形成细胞死亡会刺激角质细胞增殖，导致表皮增厚。然而，在ZAK缺失小鼠中，这种表皮增厚现象明显减弱，表明ZAK在急性UVB反应中起关键作用。通过局部应用能够诱导RSR的化合物大霉素，研究人员发现，WT小鼠表现出明显的皮肤增厚和炎症，而ZAK缺失小鼠则未出现类似现象，这进一步证实了ZAK在RSR中的特异性功能。此外，在非RSR相关的皮炎模型中，ZAK缺失小鼠未表现出显著的保护作用。这些结果表明，ZAKα并非一种非选择性的应激传感器，而是对真正的RSR诱导剂 （如UVB和大霉素） 表现出高度特异性，尤其在皮肤炎症的背景下。

ZAKα驱动的RSR通过p38和JNK信号通路调控细胞死亡

进一步研究发现，在人类角质形成细胞中，UVB诱导的程序性细胞死亡包括炎症性焦亡和经典凋亡。ZAKα通过不同信号通路分别调控这两种死亡模式：焦亡依赖于p38信号，而凋亡依赖于JNK信号。细胞实验显示，焦亡发生早于凋亡，其特征为细胞膜膨胀，而凋亡则表现为细胞收缩。ZAK的缺失或信号抑制能够显著减少两种细胞死亡模式，进一步确立了ZAKα作为UVB诱导细胞死亡核心调控因子的地位，两种死亡途径均高度依赖ZAKα的激活。研究还发现，UVB诱导的皮肤炎症伴随着角质形成细胞中炎症和应激相关基因的大量上调，这些基因包括刺激免疫细胞活化的细胞因子和趋化因子。通过RNA测序，研究人员观察到ZAK缺失显著降低了UVB诱导的转录组变化。许多在WT细胞中显著上调的基因 （如IL-6、CXCL2和IL-23A） 在ZAK缺失细胞中未能达到显著上调水平。GO分析显示，这些基因与免疫应答和细胞死亡密切相关。进一步验证表明，这些炎症相关基因的表达依赖于ZAK及其下游的p38信号通路，部分还由MK2调控，同时RSR对炎症相关转录本的稳定性有重要影响。这些结果明确了ZAKα驱动的RSR在UVB诱导炎症基因表达中的核心作用。最后，研究人员考察了DNA损伤应答 （DDR） 在UVB诱导反应中的作用。结果显示，UVB诱导的角质形成细胞死亡和炎症主要由ZAKα驱动的RSR介导，而非传统的DDR或核苷酸切除修复 （NER） 通路。ZAKα通过识别停滞的核糖体，激活p38和JNK信号通路，引发细胞焦亡与凋亡以及炎症相关基因的表达。相比之下，NER和DDR在这一过程中仅发挥了较小的作用，而SLFN11介导的tRNA剪切对晚期细胞死亡也仅有轻微影响。这些发现确立了ZAKα作为UVB诱导细胞死亡和炎症反应的核心调节因子地位，为UVB相关疾病 （如皮肤癌或炎症性皮肤病） 的研究和治疗提供了新的方向和潜在靶点。

综上所述，该研究揭示了UV引起的皮肤急性反应主要由ZAKα驱动的RSR，而非传统的DDR调控。RSR是调节快速炎症反应的关键机制，包括角质形成细胞死亡、炎症反应以及表皮增厚。这一发现为相关疾病的研究和治疗提供了新的方向和潜在靶点。

制版人：十一

参考文献

1. Wagner, E.F., and Nebreda, A.R. (2009). Signal integration by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development.Nat. Rev. Cancer9, 537-549. https://doi.org/10.1038/nrc2694.

2.[2] Vind, A.C., Snieckute, G., Bekker-Jensen, S., and Blasius, M. (2023). Run, Ribosome, Run: From Compromised Translation to Human Health.Antioxid. Redox Signal.39, 336-350. https://doi.org/10.1089/ars.2022.0157.

3. Sinha, N.K., McKenney, C., Yeow, Z.Y., Li, J.J., Nam, K.H., Yaron-Barir, T.M., Johnson, J.L., Huntsman, E.M., Cantley, L.C., Ordureau, A., et al. (2024). The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death.Cell187, 3652-3670.e40. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.018.

4. Robinson, K.S., Toh, G.A., Rozario, P., Chua, R., Bauernfried, S., Sun, Z., Firdaus, M.J., Bayat, S., Nadkarni, R., Poh, Z.S., et al. (2022). ZAKalpha-driven ribotoxic stress response activates the human NLRP1 inflammasome.Science377, 328-335. https://doi.org/10.1126/science.abl6324.

5. Tang, Z., Tong, X., Huang, J., Liu, L., Wang, D., and Yang, S. (2021). Research progress of keratinocyte-programmed cell death in UV-induced Skin photodamage.Photodermatol. Photoimmunol. Photomed.37, 442-448. https://doi.org/10.1111/phpp.12679.

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来源：黑科学迷