摘要：随着分子靶向和基于免疫的策略继续重塑胆道癌的治疗范式，HER2靶向治疗和化学免疫治疗的最新进展扩大了有效选择的范围。美国梅奥诊所医学与科学学院教授Tanios S. Bekaii-Saab在接受国际媒体采访时，概述了晚期胆道癌当前的标准治疗，强调了靶向治疗对这

随着分子靶向和基于免疫的策略继续重塑胆道癌的治疗范式，HER2靶向治疗和化学免疫治疗的最新进展扩大了有效选择的范围。美国梅奥诊所医学与科学学院教授Tanios S. Bekaii-Saab在接受国际媒体采访时，概述了晚期胆道癌当前的标准治疗，强调了靶向治疗对这一患者群体的重要作用并讨论了生物标志物驱动的免疫疗法选择。

Tanios S. Bekaii-Saab

2025年胆道癌治疗现状

Tanios S. Bekaii-Saab教授：胆道癌是指涉及胆管的癌症，临床比较罕见，全世界每年大约有100,000名新发患者。美国每年约有7000至12,000名患者确诊，相比于乳腺癌（每年超过220,000名患者确诊），胆道癌是一种罕见的癌症。

这种癌症的独特之处在于它是免疫疗法与化疗联合发挥作用的癌症之一，同时也是一种治疗靶点丰富的癌症。我们已经确定了许多靶点以及靶向治疗药物，其中许多药物都获得了批准，且很多相关临床研究都在进行当中。

化疗（主要是吉西他滨和顺铂）一直是胆道癌一线治疗的基石支柱。过去的几年里出现了PD-1和PD-L1抑制剂——durvalumab和pembrolizumab。当免疫抑制剂与吉西他滨和顺铂联合使用时，似乎比吉西他滨/顺铂单用效果更好，因此化学免疫疗法已成目前标准的一线治疗。durvalumab的3年总生存期虽然翻了一番，但仍然只有大约五分之一的患者生存期超过3年。

胆道癌目前的靶向治疗有哪些？

Tanios S. Bekaii-Saab教授：约30%~40%的胆管癌有治疗靶点。例如，约5%~7%的肝内胆管癌患者伴FGFR2融合，Pemigatinib和futibatinib的反应率接近40%，能使某些患者获得很好的长期结果。正在开发的第二代和第三代FGFR抑制剂似乎具有更高的反应率，但毒性也更大。

对于胆囊癌和肝外胆管癌，HER2扩增是主要驱动因素，高达30%的患者具有HER2扩增，可以采取fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和曲妥珠单抗加帕妥珠单抗等治疗方法。最近，zanidatamab-HRII专门被批准用于既往治疗过的免HER2阳性胆管癌患者。

胆管癌其他罕见的突变包括KRAS G12C，这类患者目前有adagrasib相关数据，该数据现已纳入国家综合NCCN指南。BRAF V600E突变存在于约5%~10%的患者中，可使用达拉非尼加曲美替尼。IDH1突变存在于约20%的肝内胆管癌患者中，可使用ivosidenib治疗。还有更多其他罕见的融合基因正在被发现。

您如何对符合HER2靶向治疗条件的患者进行测序？

Tanios S. Bekaii-Saab教授：纵观全球数据，至少在过去一年中，改变实践的关键研究大多在HER2扩增领域。FDA基于Ⅱb期HERIZON-BTC-01试验批准zanidatamab的的适应症。该药物是同时靶向曲妥珠单抗和帕妥珠单抗样表位的双特异性抗体，在临床前研究中似乎表现出比曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗更好的疗效。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的反应率约20%，且可能具有一些毒性；而zanidatamab的缓解率略高于40%，其中许多患者的疾病缓解似乎相当持久。与其他组相比，IHC3+亚组的结果甚至更好，因此该药物获批用于IHC3+患者。来自Ⅱ期研究（NCT04579380）的数据表明图卡替尼加曲妥珠单抗具有很好的缓解率，并最终被列入NCCN指南。曲妥珠单抗deruxtecan已获得批准用于包括胆道癌在内的HER阳性肿瘤。在胆道癌亚组中，它的缓解率约为40%。

总体而言，HER2扩增已成为一个非常重要的靶标。问题是如何在临床上对它们进行测序？

在我的临床实践中，在吉西他滨/顺铂加度伐利尤单抗或吉西他滨/顺铂加帕博利珠单抗之后，前两种选择是图卡替尼加曲妥珠单抗或Zanidatamab。Zanidatamab可能是IHC3+组的首选，但对于IHC2+和原位杂交阳性疾病，我会选择图卡替尼/曲妥珠单抗，这主要基于我们在结直肠癌方面的经验。

曲妥珠单抗deruxtecan可作为患者进展后其他选择之一。曲妥珠单抗deruxtecan是一种抗体药物偶联物，本身不依赖于HER2活性。它与HER2结合后被内化，然后将deruxtecan释放到肿瘤环境中，从而杀死癌细胞。重要的是，在所有研究中，曲妥珠单抗deruxtecan的反应率似乎不受先前HER2靶向治疗的影响，这意味着即使在以前接受过HER2靶向患者中，我们仍然可以看到获益，这为我们提供了有效的二线HER2靶向治疗。当然，曲妥珠单抗deruxtecan的主要问题之一是间质性肺病，仍然需要密切监测。

胆道癌未来的研究方向？

Tanios S. Bekaii-Saab教授：未来的关键是需要尝试将这些靶向疗法纳入胆道癌的早期治疗线，zanidatamab正在进行这方面的探索。我们也进行了培米加替尼方面的尝试，但由于靶点过于罕见而遇到了一些困难。我们还将看到其他药物，如艾伏西尼最终进入胆管癌的一线治疗，主要是与化疗或免疫治疗联合使用。

目前主要的挑战在于这些都是罕见癌症，且它们又是罕见癌症中的靶标。如何进行研究设计能让患者在等待靶点检测结果的同时开始治疗呢？这些都是目前研究正在解决的问题。

另一个重要的方向是免疫疗法。PD-1/PD-L1抑制剂似乎只能使约10%~20%的患者受益。目前许多生物标志物研究都集中在如何更好地选择那些可能受益的患者。对于其余无法获益的患者，我们需要寻求其他的途径。

除吉西他滨/顺铂之外，胆管癌的化疗选择几乎已经达到了极限，所有其他化疗药物的作用都非常小，我认为未来的主要研究方向在于抗体药物偶联物，例如MET正在进行研发中。

来源：肿瘤瞭望消化时讯