摘要：站在PD-1单抗和PD-1/VEGF双抗等巨人的肩膀上，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗的成药确定性已经开始凸显，一家国产三抗在2025 ESMO大会上惊艳全球。
站在PD-1单抗和PD-1/VEGF双抗等巨人的肩膀上，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗的成药确定性已经开始凸显，一家国产三抗在2025 ESMO大会上惊艳全球。
10月19日，基石药业PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009在2025 ESMO大会上公布I期数据Poster：CS2009在多种肿瘤类型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，尽管中位随访时间较短（仅1.9个月），在49位可评估患者中的客观缓解率（ORR）为14.3%（ESMO会后数据更新），疾病控制率（DCR）为71.4%；而在初步RP2D（30 mg/kg）和以上剂量水平，ORR更是提升至25.0%。值得注意，这是在极短的随访时间和数据尚不成熟背景下的有效性，在展现出惊艳疗效的同时，这些数据将非常有希望随时间推移不断成长并提升。
安全性层面，研究涵盖了从低到高六个剂量组（从1mg/kg到45mg/kg），剂量爬坡均未报告剂量限制性毒性（DLT），除了未观察到4级或5级治疗相关不良事件外，治疗相关严重不良事件发生率仅有8.3%，而≥3级的免疫相关不良事件发生率也仅有4.2%，这亦展现了CS2009作为三靶点IO药物的极佳安全性和成为大药的潜力。
凭借“差异化作用机制+强效抗肿瘤活性+优异安全性”多重Buff叠加，基石药业的CS2009正在一步步用扎实的临床人体数据复现自己临床前数据的卓越疗效和安全性，一款全球FIC的三靶点IO大药新星，正在冉冉升起。
CS2009本次ESMO发布的数据，不仅是“成长型数据”，并且从各个维度展现了其作为迭代性三靶点药物的强效性。
为什么说是“成长性数据”？
一是中位随访时间较短（随着时间推移已出现患者从疾病稳定SD到部分缓解PR），二是目前读出的49位可评估患者数据中，超过75%是中低剂量组数据（20 mg/kg及以内），而以初步RP2D（30 mg/kg）剂量组5为例，27位入组患者只评估了9位，这意味着可能更多PR或者CR患者未读出。因为从整体数据来看，CS2009高剂量组的ORR较低剂量组ORR出现显著增强，以及DCR也初步呈现了剂量依赖（45 mg/kg剂量组DCR高达100%）。
详细到试验患者基线研究和不同肿瘤的亚组疗效分析，可以明确观察到CS2009具备所有IO大药都具备的优秀特质，或许可能更加强效。
试验入组的72位患者中，既往接受过IO治疗的患者高达51.4%，既往接受抗血管生成治疗的患者比例41.7%，几乎100%符合免疫检查点抑制剂/抗血管生成疗法条件的患者在入组前都接受过相应治疗。
而在这样背景的患者群体中，在CS2009的低剂量组（1-10mg/kg）就有患者出现PR，在这之上每一个剂量组都能看到PR，且疗效呈剂量依赖性上升趋势，这代表CS2009宽阔的应用场景，不仅在PD-1单抗或VEGF药物经治耐药患者中有强劲疗效，同时可以期待其未来在更早线（一线或二线）患者中的疗效表现。
从入组患者的肿瘤类型上，CS2009的I期研究不仅入组了像非小细胞肺癌（NSCLC）这种大适应症和热肿瘤患者，还覆盖了相当一部分的冷肿瘤患者（包括10位卵巢癌患者、9位软组织肉瘤患者）。
无论是像在NSCLC还是在卵巢癌、软组织肉瘤这样的冷肿瘤中，在目前极短的随访时间内都观察到CS2009的疗效。
在17位IO经治的无论是否有基因突变的NSCLC患者中，ORR为17.6%（PD-1单抗联用化疗或其他免疫检查点组合ORR约10%~15%，PD-1/VEGF双抗如BNT327单药ORR为12.5%），尽管随访时间短，仍有新评估的患者到达PR以及过往评估SD患者陆续转为PR，DCR高达82.4%，这一数据展现出CS2009的强大疗效，支持未来进一步进军早线治疗和在IO经治NSCLC市场有很强的竞争力。
在6位卵巢癌患者亚组和9位软组织肉瘤的亚组中，ORR分别为16.7%和11.1%，DCR均为66.7%。以卵巢癌二线标准治疗为例，非铂类单药化疗±抗血管生成药物ORR大致为4%-15.9%，DCR未披露预计较低，CS2009在卵巢癌这样的冷肿瘤不仅具备疗效，同时有十足的竞争力。
值得一提的是，CS2009具备过往IO重磅炸弹的长效性特征，一名既往接受过3线治疗的腹膜后高级别圆形细胞肉瘤的患者接受CS2009后，从第12周改善至PR，并在第18周确认PR，并维持PR至今。这种长效的PR维持大概率是CS2009在PD-1/VEGF双抗基础上加入CTLA-4带来的，过去K药+Y药在一线黑色素瘤也保持了超长响应率和极低耐药率（保持6.5年），为mOS取得强势优胜打下基础，CS2009同样有机会在更长随访做出mOS差异化优势。
ESMO公布CS2009现有的I期研究，充分展现其作为IO创新药物的长效性和安全性，并且其在PD-(L)1耐药实体瘤领域和冷热肿瘤兼顾的数据确证了自身疗效的广谱性，在展现IO大药潜力的同时为基石药业进一步在实体瘤早线治疗的探索提供扎实证据。
从CS2009的II期设计看，基石药业对CS2009的信心十分充足，研究共设定15个队列，覆盖9个实体瘤癌种，其中大部分队列重点针对一线热肿瘤（尤其是NSCLC，涵盖联合化疗治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC，以及单药治疗PD-L1 TPS≥1%的NSCLC），以及一线治疗探索也涵盖三阴性乳腺癌、宫颈癌、胃癌、食管鳞癌等。
CS2009在ESMO的数据提供了初步支持证据，随着CS2009未来实体瘤一线治疗II期潜力数据得到验证，其潜在市场空间、成药性、出海可能性将全面提升。
CS2009本次披露的安全性数据，无论对比PD-1单抗还是PD-1/VEGF双抗，显然是“天花板级别”的。
首先从如此宽阔的剂量组设计就不难看出CS2009具备“高效低毒”的特质，从1mg/kg爬到45mg/kg六个剂量均未出现DLT，初步RP2D选择了30 mg/kg，凸显了该药极高的安全性和耐受性。要知道，目前进度领先的几款PD-1/VEGF双抗的最终注册性临床剂量普遍为10mg/kg，部分分子爬到20mg/kg或30mg/kg出现大量患者停药，而目前CS2009研究中造成永久停药的AE只有1例，并且研究中未出现4/5级TRAE。
其次从13.9%的≥3级治疗相关不良事件发生率看，CS2009在同赛道药物中也属于遥遥领先水平，汇总过往PD-1/VEGF双抗单药I期及II期数据，≥3级的治疗相关不良事件发生率普遍在20%-24%。
在PD-1/VEGF双抗或多抗赛道上，市场尤其关注VEGF靶点抑制带来的高血压、蛋白尿、出血等相关毒性，并且同样关注双抗/多抗带来机制协同下免疫不良反应叠加，较高上述不良事件极可能影响后续最终IO药物带来的长效OS获益。
目前看来CS2009的安全性堪称出类拔萃，VEGF抑制带来≥3级的TARE比例只有2.8%（2/72），高血压和十二指肠溃疡出血各1例，而蛋白尿则有两例，不过均未到3级；irAE方面，≥3级的TARE比例仅4.2%（3/72），过往PD-1/VEGF双抗常见≥3级的TARE包括肝损伤、间质性肺炎、结肠炎、内分泌腺炎等，而CS2009数据并未列出相关不良反应，预计发生率较低且严重程度可控。
“VEGF抑制毒性和irAE双低”的安全性表现也进一步验证了CS2009独特的机制，一方面能够借助PD-1/CTLA-4臂，将药物精准富集在肿瘤微环境（TME），避免全身性阻断VEGF；另一方面，能优先结合并重新恢复肿瘤内肿瘤浸润淋巴细胞“PD-1/CTLA-4双阳性”细胞活性，而其独特的结构也避免了外周Treg细胞的激活引发的全身毒性。
CS2009出色的安全性，显然为未来在更多难治性实体瘤领域和拓宽药物的全线治疗打开空间，无论是高安全性带来的优良预后，还是药物持续治疗时间（DOT）长维持给患者带来更好的OS差异，均为潜在IO大药的特质。另外，以目前IO+ADC的免疫治疗大趋势来看，未来CS2009可能成为各色ADC趋之若鹜的联用IO选择，进一步增加了未来斩获巨额出海授权的确定性。
更难能可贵的是，CS2009的PK/PD（药代/药效动力学）数据占据本次ESMO Poster右侧整列，其与临床数据交相呼应，进一步确证了CS2009潜在成药的巨大可能性。
从PK入手，CS2009的终末半衰期是6-8天，这支持了每3周一次用药（Q3W）的给药方案，同时多次给药无明显积蓄的特性，代表CS2009拥有极高的治疗安全窗口、更可控的疗效和更简便的临床管理。
PD数据则是让我们更明确的了解CS2009的作用机制和明确的临床疗效兑现：
1）当CS2009剂量达到或超过20mg/kg时，PD-1/CTLA-4受体占有率均超过80%，这意味着CS2009实现了最大程度的PD-1/CTLA-4双阳性细胞的靶点抑制，且T细胞识别和杀伤肿瘤能力得到最大程度的释放；
2）随着CS2009剂量上调，T细胞激活与增殖标志物（Ki67与ICOS）呈剂量依赖性上调，T细胞正在活跃地分裂和扩增，且T细胞接受了持续的激活信号和功能得到强化；
3）无血清血管内皮生长因子A（VEGF-A）浓度持续降低，证明CS2009能够快速、深度、持久地实现VEGF-A中和
以上三点PD数据结论实际上支撑了CS2009独特的作用机制，T细胞迅速扩增和杀伤能力增强的信号，以及VEGF-A快速深度持久的中和能力，离不开PD-1/CTLA-4的高效阻断、强效VEGF-A中和（在TME中与VEGF-A二聚体“交联”增效），三靶点高效协同。
而本次ESMO公布的人体临床疗效、安全性潜在BIC的I期数据，也进一步支撑了CS2009过去的一些临床前的数据，比如临床上极低的irAE代表药物准确的靶向TME避免全身毒性，再比如临床上未出现过去CTLA-4抑制剂的严重胃肠道毒性和皮肤毒性证明CS2009设计很好避免了干扰外周T细胞CTLA-4功能；以及极低剂量对PD-1、VEGF药物耐药患者便能有效，则展现了CS2009强效的T细胞激活和准确的TME中TILs靶向的功能。
CS2009临床疗效兑现过往临床前数据和PK/PD数据意义重大，不仅代表从分子发现到临床患者获益的转化链条实现了高度精准的预测和衔接，并且意味着CS2009未来高效的开发效率与药物开发成功率的增强，所有结论指向一个核心：CS2009的成药性愈发确定。
结语：虽有PD-1/VEGF双抗珠玉在前，但在其尚未获得FDA监管批准时，基石药业便以极高的开发效率把一个FIC三靶点迭代性大药PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009推到台前。本次CS2009在ESMO的数据，尽管随访时间较短，但完美兑现了过往临床前大家所看到的优异数据和独特机制，随着CS2009更多数据不断出炉，斩获一个现象级的BD，以及成为现象级的IO大药，可能只是时间问题。
来源：瞪羚社.
