JCI | 廖丹/康铁邦团队揭示MLF2调控骨肉瘤肺转移的机制

摘要：骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤之一，在儿童和青少年中发病率最高。尽管局部手术联合新辅助多药化疗极大的提高了骨肉瘤患者的生存率，但转移性骨肉瘤患者的五年生存率一直没有得到提高。目前，骨肉瘤肺转移的关键分子机制仍不清楚。

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤之一，在儿童和青少年中发病率最高。尽管局部手术联合新辅助多药化疗极大的提高了骨肉瘤患者的生存率，但转移性骨肉瘤患者的五年生存率一直没有得到提高。目前，骨肉瘤肺转移的关键分子机制仍不清楚。

内质网应激下，细胞启动未折叠蛋白反应（UPR）信号通路，以恢复内质网稳态或促进细胞凋亡。尽管极端内质网应激会导致终末UPR诱导细胞死亡，但慢性UPR通过激活血管生成、上皮-间质转化（EMT）、细胞外基质（ECM）重塑和免疫逃避来促进癌细胞增殖和转移。

2025年 10 月 15 日，中山大学廖丹/康铁邦研究团队在

Journal of Clinical Investigation发表论文题为PIM3-mediated phosphorylation stabilizes myeloid leukemia factor 2 to promote metastasis in osteosarcoma的研究，该研究发现骨肉瘤肺转移的关键分子MLF2，通过调控IRE1α/XBP1-S-MMP9信号促进骨肉瘤肺转移，其蛋白稳定性可被蛋白激酶PIM3调控，提示PIM3是骨肉瘤肺转移的潜在治疗靶点。

研究团队通过全基因组激活文库体内筛选结合蛋白质谱发现一个新的促进骨肉瘤肺转移的基因 MLF2 。体内动物实验和细胞学实验证明 MLF2 促进骨肉瘤肺转移。分子机制研究发现 MLF2 可以转位到内质网，结合 B i P ，促进 IRE1α / B i P 解离，激活IRE1α/XBP1-S-MMP9 信号轴促进骨肉瘤肺转移。进一步的CRISPR-Cas9的激酶文库筛选发现，激酶PIM3稳定 MLF2 蛋白，通过质谱及去泛素化文库筛选发现PIM3磷酸化MLF2蛋白Ser65位点，促进MLF2与去泛素化酶 USP21 的结合，稳定 MLF2 蛋白，促进骨肉瘤肺转移。