摘要：肝细胞癌（HCC）是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一。对于因肝功能储备差、肿瘤进展、血管侵犯或远处转移等原因而无法接受手术切除或肝移植的患者，系统性治疗已成为延长生存期、改善生活质量的核心手段。本文将详细阐述以索拉非尼、仑伐替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TK

肝细胞癌（HCC）是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一。对于因肝功能储备差、肿瘤进展、血管侵犯或远处转移等原因而无法接受手术切除或肝移植的患者，系统性治疗已成为延长生存期、改善生活质量的核心手段。本文将详细阐述以索拉非尼、仑伐替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），以及以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成药物，作为当前不可手术肝癌患者一线治疗的首选方案，并探讨其临床应用、疗效评估与未来发展方向。

肝细胞癌；不可手术；系统性治疗；酪氨酸激酶抑制剂；免疫检查点抑制剂；一线治疗

1. 引言

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，约占所有肝癌病例的75%-85%。其发病与慢性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等因素密切相关。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术切除或肝移植这两种根治性治疗的机会。据统计，仅约20%-30%的肝癌患者在初诊时具备手术指征。因此，探索高效、安全的非手术治疗方案，尤其是一线系统性治疗方案，对于改善不可手术肝癌患者的预后至关重要。

2. 不可手术肝癌的定义与评估标准

不可手术肝癌并非单一概念，而是涵盖了多种不适合接受根治性手术的临床情况，主要包括以下几类：

- 肿瘤因素：肿瘤体积过大（如超过肝脏体积的50%）、数量过多（如超过3个且无法通过局部治疗完全控制）、侵犯门静脉或肝静脉主干及分支、存在远处转移（如肺转移、骨转移、淋巴结转移等）。

- 肝功能因素：患者合并严重肝硬化（如Child-Pugh B级或C级）、肝功能衰竭，或存在严重的门静脉高压症（如食管胃底静脉曲张破裂出血风险高），无法耐受手术创伤及麻醉。

- 全身因素：患者年龄过大、合并严重心肺功能不全、肾功能衰竭、凝血功能障碍或其他恶性肿瘤等，手术风险远超获益。

临床上，医生通常结合影像学检查（如增强CT、MRI、超声造影）、肝功能评估（如Child-Pugh分级）、肿瘤分期系统（如BCLC分期、TNM分期）以及患者的整体身体状况（如ECOG PS评分），综合判断患者是否适合手术治疗。对于BCLC B期（中期）且不适合局部治疗，或BCLC C期（晚期）的患者，系统性治疗是主要的治疗选择。

3. 传统一线治疗方案：酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

在免疫治疗时代来临之前，以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）长期占据不可手术肝癌一线治疗的主导地位。这类药物通过抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖相关的信号通路，发挥抗肿瘤作用。

3.1 索拉非尼（Sorafenib）

索拉非尼是一种口服多靶点TKIs，可抑制VEGF受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、Raf激酶等多个靶点。2007年，SHARP研究和Oriental研究两项III期临床试验的结果奠定了索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的地位。SHARP研究显示，与安慰剂相比，索拉非尼显著延长了患者的中位总生存期（OS）（10.7个月 vs 7.9个月，HR=0.69，P

尽管索拉非尼的疗效得到了广泛认可，但其不良反应也较为明显，主要包括手足皮肤反应、腹泻、皮疹、高血压、疲劳等，部分患者可能因无法耐受不良反应而减量或停药。此外，索拉非尼的客观缓解率（ORR）较低（约2%-3%），且容易出现耐药现象，限制了其长期应用。

3.2 仑伐替尼（Lenvatinib）

仑伐替尼是另一种口服多靶点TKIs，其靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT等。2018年，REFLECT研究（一项III期非劣效性临床试验）比较了仑伐替尼与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效。结果显示，仑伐替尼组的中位OS非劣于索拉非尼组（13.6个月 vs 12.3个月，HR=0.92，95%CI：0.79-1.06），而中位无进展生存期（PFS）（7.4个月 vs 3.7个月，HR=0.66，P

在安全性方面，仑伐替尼的主要不良反应包括高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、体重减轻等，与索拉非尼的不良反应谱有所不同，但总体可控。基于REFLECT研究的结果，仑伐替尼已成为晚期肝癌一线治疗的重要选择，尤其对于肿瘤负荷较大、需要快速控制疾病进展的患者，仑伐替尼可能更具优势。

4. 免疫治疗时代的一线方案：免疫检查点抑制剂联合治疗

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗领域取得了突破性进展，为不可手术肝癌患者带来了新的希望。ICIs通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活T细胞等免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。然而，单药ICIs在肝癌中的疗效有限，因此联合治疗成为研究热点，其中免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物的方案尤为引人注目。

4.1 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）

阿替利珠单抗（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGF单克隆抗体。“T+A”方案的联合逻辑在于：贝伐珠单抗在抑制肿瘤血管生成的同时，还可以通过调节肿瘤微环境（如减少调节性T细胞、增加效应T细胞浸润）来增强阿替利珠单抗的免疫治疗疗效。

IMbrave150研究是一项III期临床试验，比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼在不可切除肝癌一线治疗中的疗效。结果显示，联合治疗组的中位OS显著长于索拉非尼组（未达到 vs 13.2个月，HR=0.58，95%CI：0.42-0.79，P

在安全性方面，“T+A”方案的主要不良反应包括高血压、蛋白尿、疲劳、皮疹、腹泻等，以及免疫相关不良反应（如甲状腺功能异常、肺炎、肝炎等），但通过密切监测和及时处理，大多数不良反应可以得到有效控制。基于IMbrave150研究的卓越结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为全球多个指南推荐的不可切除肝癌一线治疗的首选方案，尤其适用于肝功能较好（Child-Pugh A级）、无明显出血风险的患者。

4.2 其他免疫联合方案

除了“T+A”方案外，其他免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物的方案也在临床试验中取得了积极结果。例如：

- 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）：ORIENT-32研究显示，该联合方案的中位OS显著长于索拉非尼组（未达到 vs 10.4个月，HR=0.56，P

- 卡博替尼联合阿替利珠单抗：COSMIC-312研究的初步结果显示，该联合方案在晚期肝癌一线治疗中具有较好的疗效，中位PFS达到8.3个月，ORR为20.2%。

- 帕博利珠单抗联合仑伐替尼：KEYNOTE-524/Study 116研究显示，该联合方案的ORR高达36.7%，中位PFS为9.3个月，中位OS为22个月，显示出良好的疗效潜力。

这些研究结果表明，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物已成为不可手术肝癌一线治疗的主流趋势，不同的联合方案为患者提供了更多的治疗选择。

5. 治疗方案的选择与个体化策略

尽管多种一线治疗方案的出现为不可手术肝癌患者带来了福音，但如何根据患者的具体情况选择最合适的治疗方案，仍然是临床实践中的关键问题。个体化治疗策略的制定需要综合考虑以下因素：

- 肝功能状况：肝功能是决定治疗方案选择的重要前提。Child-Pugh A级患者可选择的方案较多，包括索拉非尼、仑伐替尼、“T+A”方案等；而Child-Pugh B级患者需要谨慎评估，部分TKIs或免疫联合方案可能需要调整剂量或不适合使用；Child-Pugh C级患者的治疗选择非常有限，通常以最佳支持治疗为主。

- 肿瘤特征：肿瘤的大小、数量、血管侵犯情况、转移部位等会影响治疗方案的选择。例如，对于肿瘤负荷较大、进展迅速的患者，仑伐替尼或免疫联合方案可能因其较高的ORR和较快的疾病控制速度而更具优势；对于存在门静脉癌栓的患者，部分研究显示索拉非尼或仑伐替尼仍有一定的疗效，而免疫联合方案的疗效需要更多的临床数据支持。

- 患者合并症与耐受性：患者的年龄、体力状态（如ECOG PS评分）、合并疾病（如高血压、心脏病、糖尿病等）会影响其对治疗的耐受性。例如，对于合并高血压且难以控制的患者，使用贝伐珠单抗或仑伐替尼时需要更加谨慎；对于体力状态较差（ECOG PS 2分）的患者，可能需要选择不良反应相对较轻的方案，或在治疗过程中密切监测并及时处理不良反应。

- 药物可及性与经济因素：不同治疗方案的药物价格、医保报销政策会影响患者的实际选择。例如，索拉非尼和仑伐替尼已纳入医保报销范围，而部分免疫检查点抑制剂和联合方案的费用较高，可能限制了部分患者的使用。

- 生物标志物检测：目前，尚无明确的生物标志物可完全预测肝癌患者对系统性治疗的疗效，但一些潜在的标志物正在研究中。例如，PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定状态（MSI）、ctDNA等可能与免疫治疗的疗效相关；VEGF表达水平、基因多态性等可能与TKIs的疗效相关。未来，随着生物标志物研究的深入，个体化治疗将更加精准。

6. 疗效评估与随访管理

在不可手术肝癌患者接受一线治疗的过程中，定期的疗效评估和密切的随访管理至关重要，这有助于及时调整治疗方案，提高治疗效果，减少不良反应的发生。

6.1 疗效评估标准

目前，临床上常用的疗效评估标准包括实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）和免疫相关疗效评价标准（irRECIST）。RECIST 1.1标准主要基于肿瘤病灶的大小变化来评估疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。然而，在免疫治疗中，部分患者可能出现“假性进展”（即治疗初期肿瘤病灶暂时增大，但随后逐渐缩小）或“延迟反应”，此时irRECIST标准可能更适合评估疗效。

此外，影像学检查（如增强CT、MRI）是疗效评估的主要手段，通常每6-8周进行一次。血清甲胎蛋白（AFP）水平的变化也可以作为疗效评估的参考指标之一，但AFP水平与肿瘤负荷并非完全一致，部分患者的AFP水平可能在治疗过程中不发生明显变化。

6.2 随访管理内容

随访管理的内容主要包括以下几个方面：

- 疗效监测：定期进行影像学检查和肿瘤标志物检测，评估治疗效果。

- 安全性监测：密切监测患者的不良反应，如高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、腹泻、免疫相关不良反应等，及时给予对症治疗或调整治疗方案。

- 肝功能监测：定期检查肝功能指标（如ALT、AST、胆红素、白蛋白等），评估肝功能的变化，避免治疗药物对肝脏造成进一步损伤。

- 基础疾病管理：对于合并HBV或HCV感染的患者，需要继续进行抗病毒治疗，定期监测病毒载量；对于酒精性肝病或NAFLD患者，需要进行生活方式干预。

- 生活质量评估：通过问卷调查等方式评估患者的生活质量，及时发现并处理影响患者生活质量的问题。

7. 挑战与未来展望

尽管不可手术肝癌的一线治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：

- 耐药问题：无论是TKIs还是免疫联合治疗，患者最终都可能出现耐药现象，导致治疗失败。探索耐药机制、寻找逆转耐药的策略是未来研究的重点方向之一。

- 疗效预测标志物缺乏：目前尚无可靠的生物标志物可准确预测患者对不同治疗方案的疗效，导致部分患者可能接受无效的治疗。

- 肝功能储备差患者的治疗选择有限：对于Child-Pugh B级或C级的患者，大多数系统性治疗方案的安全性和有效性数据不足，需要开发更适合这部分患者的治疗方案。

- 联合治疗的优化：目前已有多种联合治疗方案进入临床试验，但如何选择最佳的联合 partners、最佳的剂量和给药顺序，仍需要进一步研究。

未来，随着肿瘤免疫学、分子生物学等领域的不断发展，不可手术肝癌的治疗有望迎来更多突破：

- 新型免疫治疗药物的研发：如PD-1/PD-L1抑制剂以外的免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIGIT抑制剂等）、双特异性抗体、个性化肿瘤疫苗等。

- 精准靶向治疗：基于肿瘤的分子分型，开发更具针对性的靶向药物，实现真正的个体化治疗。

- 多模态联合治疗：如系统性治疗与局部治疗（如射频消融、介入治疗、放疗等）的联合，进一步提高治疗效果。

- 人工智能在治疗决策中的应用：利用人工智能技术分析大量的临床数据和基因组数据，辅助医生制定更精准的治疗方案。

8. 结论

不可手术肝癌的治疗已从传统的单一TKIs治疗进入到以免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物为主导的综合治疗时代。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗因其显著的生存获益和良好的安全性，已成为不可切除肝癌一线治疗的首选方案之一；索拉非尼、仑伐替尼等TKIs仍是重要的治疗选择，尤其适用于不适合免疫联合治疗的患者。在临床实践中，应根据患者的肝功能状况、肿瘤特征、合并症、药物可及性等因素，制定个体化的治疗策略，并通过定期的疗效评估和密切的随访管理，确保治疗的安全性和有效性。未来，随着耐药机制研究的深入、新型药物的研发以及精准医疗的发展，不可手术肝癌患者的预后将得到进一步改善。

来源：夜柒凉