肾例明鉴 | “口干眼干”背后的肾病危机：一例干燥综合征合并膜性肾病的诊疗启示

摘要：原发性干燥综合征（pSS）是一种自身免疫性疾病，常累及外分泌腺，但亦可侵犯肾脏，其中以肾间质受累最为常见。近期研究表明，部分膜性肾病（MN）病例与干燥综合征相关，但目前对于pSS相关MN的免疫抑制剂选择尚缺乏统一推荐方案。近期宁波大学附属阳明医院（余姚市人民医

原发性干燥综合征（pSS）是一种自身免疫性疾病，常累及外分泌腺，但亦可侵犯肾脏，其中以肾间质受累最为常见。近期研究表明，部分膜性肾病（MN）病例与干燥综合征相关，但目前对于pSS相关MN的免疫抑制剂选择尚缺乏统一推荐方案。近期宁波大学附属阳明医院（余姚市人民医院）和宁波市第二医院肾内科学者报道了1例pSS相关MN患者经甲泼尼龙联合泰它西普治疗后病情获得改善病例[1]，本文予以介绍。

一、病例概述

1. 基本情况

42岁女性患者，因"口干、眼干伴泡沫尿5月余"于2023年8月入院。当地卫生院尿检显示尿蛋白2+，予氯沙坦钾25 mg每日一次口服。因尿蛋白持续阳性，加用雷公藤多苷片免疫抑制治疗。入院前1周再次就诊于当地卫生院，复查尿蛋白3+、尿隐血阳性，白蛋白（ALB）26.8 g/L（正常值40~55g/L），肌酐（Cr）54 μmol/L（正常值41~73 μmol/L），拟"慢性肾炎综合征"收住门诊进一步治疗。患者有10余年高血压病史，个人史及家族史无特殊。

查体示体温37℃、脉搏95次/分、呼吸17次/分、血压131/79 mmHg，身高158 cm、体重72 kg、体重指数28.84 kg/m2。除存在腺体萎缩及角膜充血但未见皮肤红斑外，其他均正常。

入院后完善辅助检查：血常规示白细胞4.2×109999/L）、血红蛋白131g/L（115~150 g/L）；尿常规pH6.0（4.5~8.0）、尿蛋白2+（阴性）、尿红细胞阴性；Cr 50 μmol/L、ALB 23.4g/L、总胆固醇5.29 mmol/L（0~5.20 mmol/L）、血沉25 mm/h（0~20 mm/h）；抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体2.02 μ/ml（

表1. 治疗前后患者的特征

2.肾脏病理

21个肾小球病变表现为弥漫性基底膜增厚，伴节段性系膜细胞及轻度系膜基质增生，并见节段性内皮细胞增生。局部可见少量淋巴细胞、单核细胞及浆细胞浸润（

该患者肾活检结果显示抗PLA2R抗体染色阴性（图1A），但免疫荧光提示IgG1+++（图1D）和C1q++（颗粒状）弥漫性分布（图1B），电镜下见肾小球上皮下大量颗粒状电子致密物，同时系膜内皮侧亦存在大量电子致密物沉积（图1H），符合非典型膜性肾病（AMN）表现。结合病史及检查，考虑为原发性干燥综合征（pSS）相关膜性肾病（MN）（图1）。

图1. 肾穿刺活检组织的免疫荧光、光镜及电镜检测结果

3.诊断及治疗

根据上述检查结果，该患者被诊断为原发性干燥综合征（pSS）相关膜性肾病（MN）合并高血压2级。治疗方案如下：①免疫抑制治疗：2023年9月14日起予甲泼尼龙40 mg每日1次静脉滴注；②降压及降尿蛋白：氯沙坦钾25 mg每日1次口服；③辅助治疗：同时给予钙剂、胃黏膜保护剂及降脂药物。

2023年9月18日加用泰它西普160 mg每周1次皮下注射（疗程6个月）。2023年10月患者因上呼吸道感染病情进展为肾病综合征，检测显示：尿蛋白肌酐比（PCR）5.71 g/g.cr（正常值0~0.20g/g.cr）（图2），ALB降至24.9 g/L（40~55 g/L）（图2），Cr62.8 μmol/L（41~73 μmol/L），经抗感染治疗后指标改善。

图2. 治疗期间用药过程中尿蛋白和血清白蛋白（ALB）的变化

2023年11月13日复查：PCR 1.02 g/g.cr，ALB 28.7 g/L，病情好转后，甲泼尼龙逐步减量至16 mg/d，并根据病情继续递减。

治疗转归：2024年3月18日完成6个月泰它西普疗程后停药，治疗期间Cr水平持续正常且稳定，治疗8个月后免疫球蛋白水平下降：IgG 4.54 g/L（8.00~16.00 g/L），IgA 0.64 g/L（0.70~3.30 g/L），IgM 0.18 g/L（0.50~2.20 g/L）。此外，尿蛋白转阴，于2024年5月25日达到完全缓解（表1）。2024年9月停用甲泼尼龙，维持氯沙坦钾25 mg每日1次口服降压治疗。

随访现状：患者无口干眼干症状，ALB、Cr水平正常，尿蛋白检测持续阴性（图2）。

二、病例讨论及文献回顾

原发性干燥综合征（pSS）是一种主要累及外分泌腺（尤其是唾液腺和泪腺）的自身免疫性炎症性疾病。其病理特征为外分泌腺淋巴细胞浸润，可分为原发性和继发性两类。该病好发于女性，发病率为6.92/10万人年，患病率达60.82/10万人[2]。pSS以口干、眼干为主要症状，但常伴随疲劳、疼痛等全身表现，若累及肾脏、肺、肝、心脏等器官则可出现相应临床表现。本例患者为中年女性，根据2016年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）pSS分类标准，其血清抗SSA抗体阳性，发病前存在口干眼干症状，眼科检查示双眼泪液分泌试验阳性，干燥综合征诊断明确。此外，患者无头颈部放疗史、传染病及结节病病史，淀粉样变性和IgG4相关疾病亦可排除，通过抗核抗体检测排除了系统性红斑狼疮（SLE）等继发性干燥综合征，故支持pSS诊断。

现有文献报道pSS合并肾脏受累的发生率为1%~50%[3-5]，这种差异源于对"肾脏受累"定义的不同。pSS的主要组织学特征为慢性炎症，表现为弥漫性或局灶性浆细胞淋巴细胞浸润。当病变累及肾脏时，以肾小管间质性肾炎最常见，但也可继发肾小球损伤。多数研究认为pSS继发肾小球损伤主要与冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎相关。而近期两项基于肾活检病理的大规模研究显示，pSS合并MN是最常见的肾小球肾炎类型，分别占肾活检患者的36%和36.9%[6-7]，这可能与地域、种族等因素的综合影响有关。Goules提出15%的pSS患者会出现免疫复合物介导的上皮下病变，表现为肾小球肾炎，且该亚群因淋巴瘤发生风险增高而预后较差、死亡率高。

继发性MN约占MN病例的20%~25%[8]，主要由乙肝、SLE和干燥综合征等疾病引发。特发性MN通常以IgG4为主或共沉积，且多伴有高水平的抗PLA2R抗体；而继发性MN的肾脏病理则以IgG1、IgG2和IgG3沉积为主，抗PLA2R抗体阴性。血清抗PLA2R抗体对特发性MN具有高度特异性，75%~85%的患者检测呈阳性[8，9]。本例患者血清抗PLA2R抗体检测阴性，肾活检显示IgG1和C1q阳性且抗PLA2R抗体阴性，结合临床表现（图1）支持非典型MN（AMN）诊断。在排除肝炎、SLE、类风湿关节炎、实体肿瘤、特定药物及毒素等继发因素后，考虑该患者MN极可能由pSS继发。

目前pSS的发病机制尚未完全明确。现有研究表明B细胞在pSS发病中起关键作用。肿瘤坏死因子家族成员如BAFF（又称B淋巴细胞刺激因子BlyS）和APRIL能促进B细胞分化、成熟及浆细胞抗体生成。多项研究证实pSS患者血清中BAFF和APRIL水平升高，且腺体外上皮组织中存在B淋巴细胞增殖。此外，特征性上皮周围淋巴细胞浸润、B细胞过度活化等因素均可导致pSS患者肾脏损伤。

pSS相关MN的治疗以支持对症治疗为主，联合糖皮质激素和免疫抑制剂部分有效。鉴于pSS相关MN存在淋巴细胞增殖背景，直接或间接靶向B细胞成为新的治疗方向。目前针对B细胞的利妥昔单抗、贝利尤单抗等临床试验疗效报道不一。贝利尤单抗是一种重组人IgG1-λ单抗，可抑制可溶性BLyS的生物活性，但停药后可能促进pSS复发；利妥昔单抗作为抗CD20单抗主要清除循环B细胞。现有RCT显示，利妥昔单抗在改善疼痛、疲劳或口干方面与安慰剂无显著差异，TEARS和TRACTISS两项大型随机对照研究均未达到主要疗效终点[10，11]。但一项pSS患者的随机双盲Ⅱ期临床试验发现，序贯使用贝利尤单抗和利妥昔单抗后，患者小唾液腺和血清中CD20+B细胞几乎完全清除，且ESSDAI评分显著下降[12]。利妥昔单抗单药疗效欠佳可能因其主要减少血清CD20pSS患者存在BAFF和APRIL过度表达。泰它西普是一种通过重组DNA技术合成的新型人TACI-Fc融合蛋白，可通过结合BAFF和APRIL影响B细胞分化，该药于2021年3月在中国上市。与其他B细胞靶向药物不同，泰它西普具有双重作用机制：既能抑制BAFF结合以阻断未成熟B细胞发育，又可阻断APRIL从而阻止成熟B细胞分化为浆细胞，最终抑制浆细胞存活并减少抗体释放。其疗效和安全性已在SLE、IgAN的Ⅱ期临床及pSS的Ⅱ期研究中得到验证。一项泰它西普治疗SLE的52周随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验（NCT04082416）显示，泰它西普组的SRI-4应答率达82.6%，显著优于安慰剂组的38.1%[13，14]。另一项多中心回顾性研究纳入72例活动性SLE患者，泰它西普治疗24周后SLEDAI-2K评分从9.88降至4.43；9例狼疮肾炎患者治疗52周后24小时尿蛋白中位数从1323.5 mg降至224.0 mg，其中7例达到部分缓解，6例完全缓解。泰它西普组感染发生率为23.6%，治疗期间未发生严重不良事件[13，15]。一项基于pSS患者的随机双盲安慰剂对照多中心Ⅱ期临床试验表明，160 mg剂量泰它西普可显著降低ESSDAI评分、多维疲劳量表（MFI-20）评分及血清IgG/IgA/IgM水平（P[16]。安全性方面主要不良反应为注射部位局部反应，240 mg组出现2例CTCAE 3级严重不良事件（急性肾盂肾炎和白细胞减少），其中急性肾盂肾炎经停药和抗感染治疗后缓解，白细胞减少持续存在，未报告4~5级不良事件，且感染风险未增加。本例患者经泰它西普联合甲泼尼龙治疗达完全缓解，随访6个月后口干眼干症状消失，白蛋白水平恢复正常，尿蛋白持续阴性（图2）。

本研究报道了一例pSS相关MN患者使用泰它西普治疗有效的案例。需注意，由于此为个案报道，泰它西普治疗pSS及其相关MN的疗效仍需更多临床研究验证。

参考文献：

1. Front Immunol. 2025 Apr 11;16:1551094.

2. Ann Rheumatic Dis. (2015) 74:1983.

3. Nat Rev Nephrol. (2016) 12:82–93.

4. Front Med (Lausanne). (2020) 7:614482.

5. Rheumatol Int. (2018) 38:2251–62.

6. Int J Rheum Dis. (2019) 22:182–90.

7. Clin Kidney J. (2025) 18:sfae384.

8. Front Immunol. (2021) 12:593288.

9. BMC Nephrol. (2021) 22:138.

10. Arthritis Rheumatol. (2017) 69:1440–50.