患者进展性呼吸困难、肺部快速纤维化，数月后皮肤病变带来警示？

摘要：抗黑色素瘤分化相关基因5抗体（MDA5）与皮肌炎（DM）相关。这些患者发生快速进展的肺间质病变（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）的风险高。鉴于缺乏肌肉相关症状，以及其突然发作和快速的临床进

引言

抗黑色素瘤分化相关基因5抗体（MDA5）与皮肌炎（DM）相关。这些患者发生快速进展的肺间质病变（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）的风险高。鉴于缺乏肌肉相关症状，以及其突然发作和快速的临床进展，抗MDA5抗体+ ILD的诊断对临床医生来说是挑战，需呼吸科、风湿免疫科机影像科医师多学科会诊协作。

一、病史简介

（一）一般资料

女性，54岁，陕西榆林人，于2024年04月18日入住空军军医大学唐都医院呼吸与危重症医学科。

（二）主诉

发热、咳嗽、气短20余天，加重2天。

（三）现病史

患者于2024年3月27日无明显诱因出现反复发热，热峰39.5℃，出现咳嗽、咳痰，为黄黏痰，每日10余口，呼吸急促，稍活动后则气喘，夜间需高枕卧位。2024年3月29日至当地医院就诊，胸部CT示双肺间质性肺炎（图1），考虑“重症肺炎、呼吸衰竭”，予以经鼻高流量氧疗、抗感染（头孢哌酮舒巴坦钠、莫西沙星）、解痉平喘、化痰等治疗10余天，仍有间断发热，热峰波动于38-39℃，咳嗽、咳痰、气短加重。

图1：患者2024年3月29日胸部CT双肺间质性改变，沿支气管树分布，下叶为著

2024年4月12日行电子支气管镜检查：双肺支气管炎性改变。送检肺泡灌洗液NGS：新型冠状病毒（序列数2622）、人类疱疹病毒（序列数28）、铜绿假单胞菌（序列数22）、粘质沙雷菌（序列数1）、白色念珠菌（序列数17141）。2024年4月14日调整抗感染方案为“美罗培南、万古霉素、伏立康唑、奈玛特韦/利托那韦片”。2024年4月16日气短较前明显加重，指脉氧饱和度下降至80%，转至重症医学科，予以经口气管插管接呼吸机辅助通气，床旁胸片示双肺感染性病灶增多。为求进一步诊治2024年4月17日至我院急诊科，血气：FiO2 100%，pH 7.269，氧分压49.0mmHg，二氧化碳分压 38.3mmHg，实际碳酸氢根17.5mmol/L，BE -8.8mmol/L，乳酸 2.3mmol/L。血常规：WBC 17.30×10^9/L，N% 91.1%；CRP 78.27mg/L；PCT 4.80ng/mL；IL-6 64.16pg/mL；NT-proBNP 26000 pg/mL；肌酐552.3μmol/L，eGFR 6.97ml/min/1.73m2。胸部CT：双肺感染性病变；双侧胸腔积液；前纵隔少量积气；心包腔少量积液（图2）。给予持续有创机械通气、抗感染（美罗培南、万古霉素）、改善心功能等治疗。2024年4月18日急诊科以“重症肺炎、I型呼吸衰竭、心力衰竭、肾功能不全”收住呼吸监护室。病程中患者无关节痛、晨僵，无皮肤破溃、皮疹、脱发，无口干、眼干，有食欲减退、消瘦、乏力，大便如常，小便减少。

图2：患者2024年4月17日胸部CT，双肺间质性改变（下叶为著），与2024年3月29日相比加重，新增双肺多发磨玻璃影

（四）既往史：

既往有双手麻木、颜色变深病史2年余，曾在外院诊断“风湿性疾病”，口服甲氨喋呤，半月后自行停药。高血压病史10年，最高血压190/80mmHg，曾口服氨氯地平、缬沙坦片，自述血压波动在正常范围。有慢性乙型病毒性肝炎病史多年，未服用抗病毒药物。

（五）个人史：

长居榆林，否认烟酒及药物毒物接触史；

（六）家族史：

父母已故，原因不明，无其他特殊家族史。

二、入院检查

T 36.5℃，P 112次/分，R 34次/分，BP 121/72mmHg，SpO2 89%（FiO2 100%，VC-AC模式，PEEP 12cmH2O）。身高: 148cm，体重: 65kg，BMI: 29.6kg/m2。镇静状态，营养良好，皮肤黏膜散在瘀斑、无黄染，球结膜无水肿。全身浅表淋巴结未触及肿大，无杵状指。双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，未闻及Velcro啰音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于第五肋间左锁骨中线内0.5cm，未触及细震颤，心界无扩大，心率112次/分，律齐，心音无明显增强和减弱，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，无肝脾肿大，全腹无腹肌紧张。双下肢对称性凹陷性水肿。

三、临床分析

（一）临床特点回顾

1、患者中年女性，既往有高血压、慢性乙型病毒性肝炎病史，受凉后出现咳嗽，咳痰，进行性气短。

2、体征全身皮肤无皮疹，全身未及淋巴结肿大。双下肺闻及少许湿性啰音，未闻及Velcro啰音，未闻及胸膜摩擦音。其余体征均为阴性。

3、患者有明确病原学依据，胸部CT提示间质性肺病、双肺弥漫性磨玻璃影。

（二）诊疗思路分析

对患者临床特点进行回顾：1.症状-发热、咳嗽、气短20余天，加重2天，在外院给予高流量氧疗、抗感染和激素等治疗后体温未正常，气短进行性加重，影像学新增双肺多发磨玻璃影。2.体征-患者经口气管插管接呼吸机辅助通气，镇静镇痛状态，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，双下肺少许湿性啰音，未闻及Velcro啰音及胸膜摩擦音。

辅助检查：①胸部CT：双肺进展性均质弥漫磨玻璃影，下叶部分实变并牵拉性支气管扩张；②动脉血气分析：提示I型呼吸衰竭；③生化检查：NT-proBNP 26000 pg/mL；肌酐552.3μmol/L，eGFR 6.97ml/min/1.73m2；④肺泡灌洗液NGS提示新型冠状病毒、人类疱疹病毒、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌感染。

患者为中年女性，急性起病，以发热、咳嗽、进行性气短为主要临床表现，肺部HRCT示双肺弥漫磨玻璃影进行性加重，在外院经积极治疗后呼吸衰竭进行性加重，抗生素及激素治疗后无好转，合并急性心力衰竭、急性肾损伤。我们以影像双肺弥漫性病变为切入点进行分析，诊断思路路线图如下：

1、当患者双肺呈弥漫性病变时应首先考虑的病因包括：肺炎（包括耶氏肺孢子菌、病毒性、支原体）；肺水肿（包括急性呼吸窘迫综合征ARDS）、肺出血及肿瘤。当排除感染、水肿、出血、肿瘤后应考虑其为间质性肺疾病，间质性肺疾病根据其病因、病理及影像学特点，分为已知病因（包括结缔组织病相关间质性肺病、尘肺等）、特发性（包括特发性肺间质纤维化、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎等）、肉芽肿性（结节病）及特殊类型（如肺淋巴管肌瘤病）。

2、该患者发热+咳嗽+进行性气短+肺部弥漫性病变的原因是什么？该患者此次入院应该从哪几方面进行检查来寻找真正的病因呢？

（1）肺炎（包括耶氏肺孢子菌、病毒性、支原体）：该患者社区起病，有新发呼吸道症状（新出的咳嗽、咳痰，伴呼吸困难）；发热；白细胞＞10×10^9/L，伴肺实变和湿啰音；影像学新出斑片状浸润影、叶或段实变影、磨玻璃影、间质性改变，因此考虑患者符合肺炎诊断，同时外院病原学检查提示新型冠状病毒感染，初步已排除PJP、支原体感染。因此考虑患者存在病毒性肺炎。

（2）肺水肿：该患者在外院就诊初期首次心梗标记物正常范围，在我院首次心梗标记物提示NT-proBNP显著升高，考虑患者存在急性心力衰竭，尚不能除外患者合并心源性肺水肿，可以进一步完善心脏超声及血流动力学测定明确是否有液体过负荷，Swan-Ganz导管测定肺动脉楔压（PCWP）＞18mmHg可以很好地提示急性肺水肿和心源性肺水肿。另一方面，根据2023年ARDS全球新定义，患者在感染诱因下出现进展性呼吸困难，胸部CT显示双肺浸润影，呼吸衰竭不能完全用心力衰竭解释，气管插管状态，PEEP＞5mmHg，氧合指数

（3）特发性间质性肺炎：支持点：进行性气短；胸部CT示双肺间质性改变（磨玻璃影、牵拉性支气管扩张），下叶为主，符合非特异性间质性肺炎的典型表现。不支持点：急性症状（发热、CRP及PCT升高），提示感染或急性加重；无组织病理进一步鉴别。

（4）过敏性肺炎：支持点：急性起病（发热、咳嗽）、进行性气短，符合急性过敏性肺炎的典型表现；磨玻璃影和支气管扩张可能与亚急性过敏性肺炎的细支气管炎相关。不支持点：缺乏明确过敏原暴露史（如鸟类、有机粉尘等）；慢性过敏性肺炎的典型影像以上肺小叶中心结节为主，而患者下叶受累更明显；PCT升高提示细菌感染可能，而过敏性肺炎通常以淋巴细胞增多为主。

（5）机化性肺炎：支持点：急性起病（发热、咳嗽）、进行性气短，符合隐源性机化性肺炎的“流感样”前驱症状；胸膜下磨玻璃影及斑片状实变影，符合隐源性机化性肺炎的典型分布；对糖皮质激素反应良好。不支持点：隐源性机化性肺炎通常无发热（除非合并感染），而患者CRP及PCT升高提示合并细菌感染或其他炎症；无典型病理特征。

（6）结缔组织相关疾病：该患者既往有有双手麻木、颜色变深病史2年余，曾在外院诊断“风湿性疾病”，口服甲氨喋呤，半月后自行停药。应完善自身抗体系列及风湿因子，免疫球蛋白及补体系列等。并详细询问患者家属病史症状，详细查体寻找蛛丝马迹体征明确诊断。

综上所述，该患者双肺弥漫性病变，需要进一步做相关检查逐一排查病因。

四、进一步检查、诊治过程

（一）进一步检查

1、常规指标：

【血常规】WBC 9.12×10^9/L，N 8.09×10^9/L，N% 88.7%，Hb 93g/L，PLT 203×10^9/L，L 0.64×10^9/L，L% 7%。

【生化】肝功能：TP 58.3g/L，ALB 25.6g/L，GLB 32.7g/L。肾功能：尿素氮 22.11mmol/L，肌酐586.2μmol/L，eGFR 6.48ml/min/1.73m2。血糖、电解质未见异常。

【凝血功能】Fib 3.390g/L，FDP 65.7μg/mL，D二聚体 31.75μg/mL，余正常。

2、病原学及肿瘤相关指标

【感染八项】HBsAg 58255.03 IU/mL↑，HBsAb 2.68 mIU/mL，HBeAg 4819.32↑，HBeAb 0.00，HbcAb 510.17↑，丙肝抗体定量、HIV抗原抗体、梅毒抗体定量阴性。高敏HBV-DNA定量：2.83E+06IU/mL↑。

【细菌】血培养（需氧+厌氧）：阴性。

【真菌】GM试验、G试验（-）。

【病毒】病毒全套：巨细胞病毒抗体IgG（CMV-IgG）、单纯疱疹病毒I型抗体（HSV）IgG阳性、风疹病毒抗体IgG（-）、 EB病毒抗体（-）。九项呼吸道病原、支原体及衣原体抗体均为阴性（-）。

【结核】结核杆菌抗体阴性；PPD皮试、γ-干扰素释放试验（-）。

【血清肿瘤标记物】CEA 6.62ng/mL↑，NSE 37.30ng/mL↑，CA125 115U/mL↑，细胞角蛋白19片段 13.10ng/mL↑，CA153 30U/mL↑，人附睾蛋白4 >1500pmol/L↑，鳞状细胞癌相关抗原 1.91ng/mL↑，余正常。

3、免疫相关指标

【抗核抗体谱】抗核抗体：阳性。抗核抗体滴度：1:100（+）、1:320（+）、1:1000（±）。

【免疫球蛋白全套】阴性。

【抗肾小球基底膜抗体】阴性。

【血清免疫固定电泳】阴性。

【ANCA四项、类风湿因子、抗CCP、补体C3、补体C4、自免肝、抗磷脂抗体】阴性。

【过敏原检测】阴性。

4、彩超

【心脏彩超】左房略大，多普勒超声心动图大致正常。双下肢深静脉所示节段血流通畅。

5、电子支气管镜检查：

（2024-04-18）左右主支气管、右下叶内基底段见较多血性粘稠气道分泌物；右中间段支气管、中叶内侧段见较多白色粘稠分泌物，双肺各级支气管管腔通畅，粘膜光滑，镜下未见新生物。

6、肺泡灌洗液结果：

（2024-04-19）

【病原学】革兰染色：G+球菌-，G-球菌-，G+杆菌-，G-杆菌-，未发现真菌；抗酸染色：未见抗酸杆菌；G、GM试验阴性、结核分枝杆菌菌种鉴定、呼吸道病原菌核酸检测均为阴性。

【BALF分类计数】中性粒细胞 74%，吞噬细胞 25%，淋巴细胞 1%，嗜酸性粒细胞 0%，嗜碱性粒细胞 0%。

【BALF-NGS】新型冠状病毒（均一化序列数：609）(图3)

图3：患者BALF-NGS结果

（二）诊治过程

入院后予以肺保护性通气策略、抗感染（哌拉西林他唑巴坦4.5g ivgtt q8h）、连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），联合俯卧位通气、吸入用一氧化氮改善氧合，辅以糖皮质激素抗炎（地塞米松10mg qd）、低分子肝素预防性抗凝、平喘化痰、雾化吸入、营养支持、免疫支持等。

治疗5天后，患者呼吸困难一度缓解复又加重，2024年4月23日出现发热，体温最高38.1℃，因此停用哌拉西林他唑巴坦，升级为亚胺培南西司他丁钠500mg q6h ivgtt抗感染，余继续改善气喘、免疫调节、营养支持、雾化吸入等综合治疗。2024年4月26日再次发热，体温最高39.7℃，伴呼吸困难加重，白细胞计数及C反应蛋白、降钙素原均较前升高，胸片示双肺炎症范围较前增大，完善肺泡灌洗液病原学检查，2次培养结果示：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB），cfu>10E5/ml。呼吸道标本分离的AB需进一步判断定植或感染，可参考以下标准：①具有细菌性肺炎的一般表现：发热、大量痰液、血象增高、C反应蛋白及降钙素原增高、肺部湿啰音等肺炎体征、持续加重的肺部渗出、浸润、实变等肺炎影像学表现等；②具有AB感染危险因素：长时间住院、入住监护室、接受机械通气、接受重大手术、侵入性操作、接触AB感染或定植的患者、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等；③正在接受抗菌药物治疗的患者症状如果一度好转，复又加重，在时间上与AB的出现相符合；④2次以上痰培养显示纯AB生长或AB优势生长。针对本例患者，符合以上4条标准，因此考虑其为致病菌。

根据我国《耐碳青酶烯类耐药革兰阴性菌感染的诊断、治疗及防控指南》，2024年4月29日起，针对CRAB，治疗方案调整为：多黏菌素E 150mg q12h ivgtt；多黏菌素E 75mg q12h 雾化吸入；替加环素 100mg q12h。

（三）随访结果

患者经治疗后咳嗽缓解，痰量减少，精神状态、食欲改善，2024年5月6日停CRRT，2024年5月8日停有创机械通气，序贯鼻导管吸氧。查体提示：呼吸18次/分，SpO2 100%（FiO2 33%），下肺湿啰音较前吸收。炎症指标逐步下降（图4），急性肾损伤及心力衰竭改善（图5）。2024年5月9复查肺部 CT，病灶进一步吸收（图6）。2024年5月20日带口服药出院（针对CRAB：盐酸米诺环素胶囊 50mg bid po；针对间质性肺病：醋酸泼尼松片 20mg qd po+乙磺酸尼达尼布软胶囊 150mg bid po）。患者ANA滴度异常，建议定期复查抗核抗体谱、抗核抗体滴度，风湿免疫科门诊随诊。

图4：炎症指标

图5：肌酐及N端脑利钠肽前体

出院后患者醋酸泼尼松片逐渐减量至停（每周减5mg）。门诊规律复诊，2024年7月较2024年5月胸部CT示间质性肺炎范围减少（图6、图7）。

图6：患者2024年5月9日胸部CT 双肺间质改变

图7：患者2024年7月15日胸部CT 双肺间质改变

出院后3个月，患者逐渐出现脱发，双手伸面、肘关节伸面、膝关节伸面及大腿内侧皮疹，伴瘙痒，面部及足背颜色变深，双足底皮肤过度角化、粗糙、裂纹，伴活动后气短，2024年9月至我院就诊，复查胸部CT示双肺高密度影范围较前增大（图8），考虑为结缔组织病（connective tissue disease，CTD）相关ILD。

图8：患者2024年9月23日胸部CT 双肺间质改变

住院进一步完善抗核抗体谱：1:80(+)、1:160(+)、1:320(+)、1:640(+)、1:1280(+)；心肌酶谱：CK 1098U/L、CK-MB 59.77U/L、LDH 450U/L；特发性炎性肌病谱：抗MDA5抗体IgG(++)、抗PM-Scl 100抗体IgG(++)、抗PM-Scl 75抗体IgG(++)。ESR、抗β2-糖蛋白抗体、抗心磷脂抗体、RF亚型、RA33、CCP、甲功5项、ANCA、易栓症系列、免疫球蛋白及补体均未见异常。PET/CT：双肺间质性肺炎，右肺下叶肺大疱；双侧腋窝、双侧腹股沟多发淋巴结炎性改变可能；肝内钙化灶；双侧肩关节、髋关节周围炎性病变；双侧骶髂关节炎；双侧臀部皮下多发钙化灶；双侧扁桃体炎性病变。根据《抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎诊疗中国专家共识》（2023年版），患者最终确立诊断：抗MDA5抗体阳性皮肌炎并间质性肺病。住院期间给予静脉注射甲泼尼龙 160mg，每日一次作为诱导治疗，后逐渐减量为甲泼尼龙 40mg，每日1次维持。出院后调整治疗方案为：甲泼尼龙32mg qd po、持续服用乙磺酸尼达尼布软胶囊 150mg bid po及百令片 5片 tid po抗纤维化。甲泼尼龙每月减4mg。出院后1个月加用他克莫司1mg，每日2次，口服。门诊规律复诊，一般状态良好。2024年12月胸部CT较2024年9月明显好转（图9）。

图9：患者2024年12月29日胸部CT 双肺间质性肺炎，较2024年9月27日明显吸收

五、最终诊断及诊断依据

（一）最终诊断

1、抗MDA5抗体阳性皮肌炎并间质性肺病

2、急性呼吸窘迫综合征（重度）

3、脓毒症（SOFA评分8分、APACHEⅡ 16分）

4、多脏器功能障碍综合征（呼吸、心脏、肾脏、代谢）

5、新型冠状病毒感染

6、高血压3级（很高危）

7、慢性乙型病毒性肝炎

（二）诊断依据

1、患者中老年女性。

2、发热、咳嗽、进展性呼吸困难，双肺弥漫性病变，ANA抗体阳性，MDA5抗体IgG(++)、抗PM-Scl 100抗体IgG(++)、抗PM-Scl 75抗体IgG(++)。

3、自身抗体，血沉，血管炎抗体，风湿系列，抗肾小球基底膜抗体等均为阴性。

4、经激素联合免疫抑制剂治疗后患者症状好转，影像学检查吸收好转。

六、经验与体会

我们报道了MDA5+DM并间质性肺病1例，本案中的几个显著特点值得讨论。

首先，该患者起病时胸部CT表现为弥漫性双侧磨玻璃影，以上叶为主，下叶实变伴牵拉性支气管扩张，结合病史，分析病因：（1）患者处于免疫抑制状态，病程中合并新型冠状病毒感染，导致急性呼吸窘迫综合征，其胸部CT特点符合病毒性肺炎及ARDS表现。（2）同时仍需警惕是否合并结缔组织病，如系统性硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征。（3）结缔组织病与肿瘤密切相关，患者起病初期多项血清肿瘤标记物均显著升高，需排除恶性肿瘤。本例通过特发性炎性肌病谱检测出MDA5抗体、抗PM-Scl抗体阳性，结合PET/CT初步排除恶性肿瘤，确立临床诊断。

其次，在入院前1周，患者有1次新型冠状病毒感染。MDA5是视黄酸诱导基因Ⅰ（RIG-I）家族成员之一，其可作为传感器，识别病毒dsRNA，触发编码Ⅰ型干扰素的基因转录[1]。多种病毒，如柯萨奇B病毒、细小病毒B19和丙型肝炎病毒等均可激活MDA5、促进MDA5高表达[2-4]。Paula David等报道在COVID-19大流行第二年，英国地区出现抗MDA5阳性检测率激增，研究证实MDA5是SARS-CoV-2病毒的关键模式识别受体[5]。该患者病程中曾出现新型冠状病毒感染，不除外其为始动因素。

最后，该患者以ILD起病，同时合并感染、心力衰竭、肺水肿，数月后逐渐出现皮肤症状，且缺乏肌肉症状。研究显示，ILD可能是结缔组织病的首发且唯一临床表现，例如皮肌炎，其典型的皮肤和肌肉症状可能延迟数月或数年才出现[6]，这使得诊断具有挑战性。特别值得注意的是，无肌病性皮肌炎患者，其特征为缺乏肌肉受累，发生RPILD的风险更高[7]。抗MDA5抗体阳性皮肌炎为一类特殊亚型，其特征是具有DM典型的皮损而无或仅有轻微肌肉受累，但高达50%～100%的患者会出现ILD，尤其是RPILD[8]。本例患者接受了“两联”免疫抑制治疗，包括糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司），一项纳入53例抗MDA5+DM合并ILD患者的回顾性研究支持这种方法，接受联合治疗（糖皮质激素加环磷酰胺或环孢素，或两种免疫抑制药物联合治疗）的报道病例结局良好，只有2例死亡[9]。本例患者出院后持续服用尼达尼布及百令片。

难点及启示：（1）本例患者肺部CT表现为非特异性间质性肺炎，因患者同时有肺部感染、ARDS、肺水肿，混杂因素多，因此为鉴别诊断带来困难，需要一一鉴别。初期积极纠正感染及顽固性低氧血症，防止多脏器功能衰竭进一步加重致生命受到威胁。后期待病情稳定，且临床特征明确，完善肌炎抗体谱、PET/CT确立诊断，为进一步治疗提供有利依据。（2）当CTD-ILD病情发生急性加重时，需要积极寻找病因。（3）对于CTD-ILD，糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的基础上，及早开启抗纤维化治疗是必要的。

参考文献

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