摘要：细胞对能量与营养状态的感知依赖于高度保守的信号通路，其中AMP 激活的蛋白激酶（AMP-Activated Protein Kinase, AMPK）与雷帕霉素靶蛋白复合物 1（Mammalian Target of Rapamycin Complex 1,
细胞对能量与营养状态的感知依赖于高度保守的信号通路，其中AMP 激活的蛋白激酶（AMP-Activated Protein Kinase, AMPK） 与雷帕霉素靶蛋白复合物 1（Mammalian Target of Rapamycin Complex 1, mTORC1） 构成的拮抗轴是核心调控模块。AMPK 作为 "细胞能量传感器"，在腺苷酸能荷（Adenylate Energy Charge, AEC） 下降时（即 AMP/ATP 比率升高）被激活，而 mTORC1 则在营养充足时促进合成代谢，二者协同维持细胞代谢稳态。
AMPK 的激活需经历磷酸化级联反应（Phosphorylation Cascade） ：当能量应激发生时，AMP 结合 AMPK 的 γ 亚基，诱导其构象改变，使 α 亚基的 Thr172 位点暴露于上游激酶肝激酶 B1（Liver Kinase B1, LKB1） 和钙调素依赖性蛋白激酶激酶 β（Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase Kinase β, CaMKKβ） 。磷酸化后的 AMPK 通过磷酸化下游靶蛋白，双向调控代谢流：一方面激活脂肪酸 β- 氧化（Fatty Acid β-Oxidation） 、自噬（Autophagy） 等分解代谢途径，另一方面抑制脂质合成（Lipogenesis） 、蛋白质合成（Protein Synthesis） 等耗能过程。吉林大学李心慰团队的研究证实，牛膝皂苷（Buddleoside, Bud）可通过结合 AMPK 的 PRKAB1 亚基 Val81、Arg83 和 Ser108 残基激活该激酶，进而调控下游信号通路。
mTORC1 的活性则受营养信号直接调控，其核心组件包括mTOR 激酶（mTOR Kinase） 、RPTOR 调控蛋白（Regulatory-Associated Protein of mTOR, RPTOR） 和MLST8 结合蛋白（Mammalian Lethal with SEC13 Protein 8, MLST8） 。在氨基酸充足时，RRAG GTP 酶（Ras-Related GTP-Binding Protein） 将 mTORC1 招募至溶酶体表面，使其被 ** Ragulator 复合物（Ragulator Complex）** 激活；而葡萄糖缺乏导致的 AMPK 激活会磷酸化 RPTOR，阻断其与 mTOR 的相互作用，从而抑制 mTORC1 活性。这种拮抗关系使 AMPK-mTORC1 轴成为连接能量状态与细胞代谢决策的关键枢纽。
葡萄糖作为细胞首选能源物质，其缺乏会触发多重应激响应。除 AMPK 激活外，己糖激酶（Hexokinase, HK） 活性下降会释放其对电压依赖性阴离子通道（Voltage-Dependent Anion Channel, VDAC） 的抑制，促进线粒体凋亡信号传导。同时，AMPK 介导的磷酸化（AMPK-Mediated Phosphorylation） 会激活叉头框转录因子 O1（Forkhead Box O1, FOXO1） ，上调葡萄糖转运蛋白 4（Glucose Transporter 4, GLUT4） 表达以增强葡萄糖摄取。
在肿瘤细胞中，葡萄糖应激会诱导代谢重编程。中国科学技术大学梅一德团队发现，葡萄糖缺乏时，HNRNPA1 蛋白（Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A1） 介导的可变剪接会上调环状 RNA circEPB41 (2)，该 RNA 通过与m⁶A 去甲基化酶 FTO（Fat Mass and Obesity-Associated Protein） 相互作用，降低SIRT6（Sirtuin 6） 的 mRNA 稳定性，进而通过组蛋白乙酰化激活脂生成基因表达，实现从糖代谢向脂代谢的转换。这种重编程机制使肿瘤细胞在营养匮乏的微环境中维持增殖能力，成为癌症治疗的潜在靶点。
氨基酸缺乏的感知主要依赖通用调控因子 2 激酶（General Control Nonderepressible 2 Kinase, GCN2） 和 mTORC1 通路的协同作用。当必需氨基酸不足时，未负载的 tRNA 结合 GCN2 的 HisRS 结构域，使其自磷酸化激活，进而磷酸化真核翻译起始因子 2α（Eukaryotic Initiation Factor 2α, eIF2α） 。磷酸化的 eIF2α 会抑制全局蛋白质合成，同时选择性上调激活转录因子 4（Activating Transcription Factor 4, ATF4） ，启动氨基酸合成、转运及自噬相关基因的表达。
mTORC1 则通过 ** sestrin2 蛋白（Sestrin2）** 和CASTOR1 蛋白（Cysteine-Rich Domain-Containing Protein 1, CASTOR1） 分别感知亮氨酸和精氨酸水平。当这些氨基酸缺乏时，sestrin2 与GATOR2 复合物（GATOR2 Complex） 结合，解除其对GATOR1 复合物（GATOR1 Complex） 的抑制，进而通过RagA/B GTP 酶（RagA/B GTPase） 抑制 mTORC1。这种双重感知机制确保细胞在氨基酸匮乏时快速关闭合成代谢，启动适应性响应。
脂肪酸代谢失衡引发的应激与铁死亡（Ferroptosis） 密切相关，这一过程在放射性治疗中具有重要意义。多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids, PUFAs） 掺入细胞膜磷脂后，易被脂氧合酶（Lipoxygenases, LOXs） 催化生成脂质氢过氧化物，若未被谷胱甘肽过氧化物酶 4（Glutathione Peroxidase 4, GPX4） 及时修复，会引发脂质过氧化级联反应，最终导致铁死亡。
研究表明，电离辐射（Ionizing Radiation, IR）可通过调控脂肪酸代谢增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。电离辐射不仅能促进 PUFA 结合细胞膜磷脂，还能通过抑制谷胱甘肽合成酶（Glutathione Synthetase, GSS） 降低细胞抗氧化能力，加剧脂质过氧化积累。这种 "辐射 - 脂肪酸代谢 - 铁死亡" 轴为优化放射治疗方案提供了新思路，例如联合使用铁死亡诱导剂可显著提升放疗疗效。
非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH） 的发病与 AMPK-mTORC1-TFEB 信号轴失调密切相关。高脂高胆固醇饮食会抑制肝脏 AMPK 活性，激活 mTORC1，导致转录因子 EB（Transcription Factor EB, TFEB） 磷酸化失活，进而阻断自噬 - 溶酶体通路对脂质的清除。牛膝皂苷通过激活 AMPK，抑制 mTORC1，增强 TFEB 介导的自噬流，可有效缓解肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，证实该信号轴是 NASH 治疗的有效靶点。
在2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM） 中，胰岛素抵抗与 AMPK 活性下降相关。肥胖引发的游离脂肪酸（Free Fatty Acids, FFAs） 堆积会通过蛋白激酶 Cθ（Protein Kinase C θ, PKCθ） 抑制 AMPK，导致 GLUT4 转运受阻和肝糖异生增强。临床研究显示，AMPK 激动剂二甲双胍（Metformin） 可通过激活 AMPK 改善胰岛素敏感性，成为 T2DM 治疗的一线药物。
肿瘤细胞的代谢重编程依赖能量与营养应激响应通路的异常激活。针对 circEPB41 (2)-FTO-SIRT6 轴的靶向干预可抑制肝癌细胞的脂质生成和增殖，为肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）治疗提供新策略。此外，mTOR 抑制剂（mTOR Inhibitors） 如依维莫司（Everolimus）已用于治疗晚期肾癌，其通过抑制 mTORC1 阻断肿瘤细胞的合成代谢，诱导细胞周期停滞。
联合治疗策略正成为研究热点。例如，AMPK 激动剂与 mTOR 抑制剂的协同使用可同时阻断分解代谢与合成代谢的适应性转换；而铁死亡诱导剂与放疗的联合能通过加剧脂肪酸应激，提升肿瘤细胞对辐射的敏感性。这些策略为克服肿瘤耐药性提供了新方向。
放射性驱动的化学转化依赖放射性核素（Radionuclides） 释放的电离辐射，主要包括 α 射线（α-ray）、β 射线（β-ray）和 γ 射线（γ-ray）。α 射线由氦核构成，具有高电离能力（Ionizing Power）和短穿透距离（
核素的物理半衰期（Physical Half-Life, T₁/₂） 是药物设计的关键参数。用于显像的核素需具备短半衰期（如 ¹⁸F 的 T₁/₂=109.8 分钟），以减少辐射暴露；而治疗用核素需匹配药物在体内的滞留时间（如⁹⁰Y 的 T₁/₂=64.1 小时），确保疗效与安全性平衡。
电离辐射与物质作用的核心是产生活性自由基（Reactive Free Radicals） ，如・OH、・H 和 e⁻aq（水合电子），这些自由基通过自由基链式反应（Radical Chain Reaction） 驱动化学转化。在水溶液体系中，辐射首先电离水分子（H₂O →・OH +・H + e⁻aq），生成的自由基可引发分子的氧化还原、断裂或交联反应。
在高分子材料领域，辐射诱导的交联反应（Cross-Linking Reaction） 可增强材料的热稳定性和机械强度。例如，聚乙烯经 γ 射线辐照后，分子链间形成共价键，其耐应力开裂性能显著提升，广泛用于医疗耗材制造。而在药物合成中，辐射可通过选择性断裂特定化学键，实现传统化学方法难以完成的分子修饰。
放射性同位素标记（Radioisotope Labeling） 是追踪药物体内行为的核心技术，主要分为同位素置换标记、同位素引入标记和生物合成标记。正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET） 常用的 ¹⁸F 标记多采用亲核取代反应，将 ¹⁸F 引入药物分子（如 [¹⁸F] FDG 的合成）；而 β 射线核素 ¹³¹I 的标记则通过碘代反应实现，适用于抗体等大分子药物。
新型标记技术正不断突破应用局限。点击化学（Click Chemistry） 可实现放射性核素的高效偶联，例如将叠氮修饰的药物与炔基标记的 ¹⁸F 探针快速反应，标记效率可达 90% 以上。此外，无载体添加（Carrier-Free）标记技术 能提高放射性比活度（Specific Activity），减少非放射性药物的干扰，提升显像灵敏度。
放射性标记技术为药物研发提供了无创的体内研究手段。通过 PET 或单光子发射计算机断层扫描（Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT） ，可实时监测药物在体内的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion, ADME） 过程。例如，[¹⁸F] FDG 通过追踪葡萄糖代谢，可用于肿瘤的早期诊断和分期；而 [¹¹C] 雷帕霉素则可评估 mTOR 抑制剂在肿瘤组织的靶向富集程度。
在药代动力学（Pharmacokinetics, PK）研究中，放射性标记技术能精确测定药物的血药浓度、组织分布和消除半衰期。与传统检测方法相比，其灵敏度更高（可达 pg 级），且能区分药物原型与代谢产物，为剂量优化和给药方案设计提供关键数据。
放射性药物（Radiopharmaceuticals）通过 "核素 - 载体" 偶联实现肿瘤的精准治疗。浙江大学医学院附属第一医院研发的钇 - 90 栓塞微球（Yttrium-90 Embolic Microspheres） 采用 "核素 + 载体" 的现场合成方式，将⁹⁰Y 负载于生物相容性微球，经导管动脉递送至肝癌病灶，通过 β 射线的局部照射杀伤肿瘤细胞。该药物克服了国外产品依赖大型设备、成本高昂的缺陷，预计临床价格仅为进口产品的 1/4-1/8，显著提升了治疗可及性。
α 核素标记药物正成为研发热点。诺华的 [²²⁵Ac] Ac-ETN029 将靶向 DLL3 的抗体与 α 发射体 ²²⁵Ac 偶联，单次给药即可通过短射程 α 射线实现肿瘤细胞的持续杀伤，目前已进入 1 期临床试验，用于治疗 DLL3 阳性实体瘤。这类药物因抗肿瘤活性强、正常组织损伤小，有望突破传统化疗的疗效瓶颈。
辐射加工技术（Radiation Processing Technology）被誉为 "人类加工技术的第三次革命"，在高分子材料领域应用广泛。通过控制辐照剂量，可实现聚合物的交联（Cross-Linking） 、接枝（Grafting） 或降解（Degradation） 。例如，辐照交联的聚乙烯电缆具有优异的耐热性和绝缘性，广泛用于航空航天和新能源领域；而辐射降解产生的低分子聚乙二醇（PEG）可作为药物辅料，改善药物溶解性。
该技术具有显著优势：反应在常温下进行（冷加工），能耗仅为热加工的 1/40-1/20；无化学试剂残留，符合环保要求；可连续规模化生产，适用于产业化应用。目前全球辐射化工市场年产值已达千亿美元级别，在医疗耗材、包装材料等领域形成成熟产业集群。
食品辐照（Food Irradiation）通过 γ 射线或电子束照射杀灭微生物和害虫，延长食品保质期。其原理是辐射产生的自由基破坏微生物的脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic Acid, DNA） ，导致其不可恢复性损伤。联合国粮农组织（FAO）、国际原子能机构（IAEA）和世界卫生组织（WHO）联合证实，剂量≤10 kGy 的食品辐照是安全的，无需进行额外毒理学检验。
食品辐照已实现产业化应用：脱水蔬菜经辐照后保质期可延长 6-12 个月；真空包装的肉制品经低剂量辐照（2-4 kGy），在 2-4℃条件下保质期从 5-7 天延长至 30 天，且能有效杀灭沙门氏菌等致病菌。与传统化学熏蒸（如环氧乙烷）相比，辐照无残留、无环境污染，已成为替代化学灭菌的主流技术。
辐射技术在环境治理中展现出独特优势，可有效降解水体中的持久性有机污染物（Persistent Organic Pollutants, POPs） 。γ 射线或电子束照射能产生・OH 等强氧化性自由基，将难降解的有机污染物（如多氯联苯、农药残留）分解为 CO₂、H₂O 和无机离子。例如，辐照处理含五氯酚的废水，在剂量为 5 kGy 时降解率可达 99% 以上。
该技术还可用于烟道气净化，通过辐射诱导 SO₂和 NOₓ与 NH₃反应，生成硫酸铵和硝酸铵等肥料，实现 "变废为宝"。目前，日本、韩国已建成多个辐射烟气处理示范工程，处理效率可达 90% 以上，为工业废气治理提供了新方案。
放射性技术的应用需严格遵守辐射防护规范，核心原则包括实践正当性（Justification of Practice） 、剂量限制（Dose Limitation） 和优化防护（Optimization of Protection） 。实验室和生产场所需配备屏蔽设施（如铅屏蔽、混凝土屏蔽）、辐射监测仪和个人防护装备；放射性废物需按半衰期和活度分类处理，确保环境暴露剂量低于国际辐射防护委员会（ICRP）规定的限值（公众年有效剂量≤1 mSv）。
各国已建立完善的法规体系，如美国的《放射性物质管理法》、中国的《放射性污染防治法》，对放射性药物的研发、生产和使用进行全流程监管。这些法规既保障了技术应用的安全性，也促进了行业的规范发展。
放射性核素疗法（Radionuclide Therapy, RNT） 正朝着 "精准化、多模态" 方向发展。靶向放射性核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy, TRT） 结合单克隆抗体的靶向性与核素的杀伤作用，已在前列腺癌（²²³Ra - 氯化镭）、神经内分泌肿瘤（¹⁷⁷Lu-DOTATATE）等领域取得突破。未来通过双靶点载体设计（如 DLL3/CD47 双靶向抗体），可进一步提升肿瘤富集度，降低脱靶毒性。
辐射与免疫治疗的联合 是另一前沿方向。电离辐射不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能通过释放肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigens, TAAs）和损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs），激活抗肿瘤免疫应答。临床研究显示，¹⁷⁷Lu-DOTATATE 与 PD-1 抑制剂联用可显著提升神经内分泌肿瘤患者的客观缓解率，证实了这种 "放射 - 免疫协同" 效应。
电离辐射引发的辐射应激（Radiation Stress） 会显著干扰细胞能量代谢。辐射诱导的 ROS 积累可抑制线粒体呼吸链复合物活性，导致 ATP 生成减少，激活 AMPK 信号通路；同时，辐射损伤的 DNA 修复过程消耗大量能量，进一步加剧能量应激。研究发现，AMPK 的激活可通过上调DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-Dependent Protein Kinase, DNA-PK） 促进 DNA 修复，增强细胞的辐射抗性。
这种相互作用为放疗增敏提供了靶点：抑制 AMPK 可削弱肿瘤细胞的能量应激适应性和 DNA 修复能力，提升辐射杀伤效果；而激活正常组织的 AMPK 则可通过增强自噬清除辐射损伤蛋白，降低放疗毒性。吉林大学的研究证实，牛膝皂苷激活的 AMPK-TFEB 轴可减轻辐射诱导的肝脏损伤，为放疗防护剂的研发提供了线索。
放射性药物与代谢靶点抑制剂的联合使用正成为癌症治疗的新策略。例如，⁹⁰Y 栓塞微球与 mTOR 抑制剂联用，可通过 "局部辐射杀伤 + 全身代谢抑制" 双重机制，有效控制肝癌的原发灶和转移灶；而 ¹⁷⁷Lu 标记的 DLL3 靶向抗体与铁死亡诱导剂联用，可通过辐射加剧脂肪酸应激，协同诱导肿瘤细胞死亡。
临床前研究显示，这种协同策略能显著延长肿瘤模型小鼠的生存期，且未增加正常组织毒性。其核心机制在于放射性治疗与代谢干预可靶向肿瘤细胞的不同脆弱点，克服单一治疗的耐药性，为晚期癌症患者提供新的治疗选择。
能量代谢研究与放射性技术的融合正催生新的产业方向。在诊断领域，代谢显像剂（Metabolic Imaging Agents） 如 [¹⁸F] FDG 结合 AMPK 活性检测，可实现肿瘤代谢表型的精准分型，指导个性化治疗方案设计；在药物研发领域，辐射合成技术可高效制备代谢酶抑制剂（如 AMPK 激动剂），缩短研发周期。
中国在该交叉领域已展现出创新潜力：浙大一院的⁹⁰Y 微球实现了放射性药物的国产化突破，而中科大关于 circEPB41 (2) 的研究为辐射增敏剂的开发提供了分子靶点。未来通过 "基础研究 - 技术转化 - 临床应用" 的全链条协同，有望在肿瘤精准诊疗领域形成国际竞争优势。
能量与营养应激的感知响应网络是细胞维持稳态的核心机制，其失调与代谢疾病、癌症等重大疾病密切相关；而放射性驱动的药物化学与物质转化则为疾病诊断、治疗和工业生产提供了革命性技术手段。AMPK-mTORC1 信号轴的中枢调控作用与放射性核素的精准靶向特性形成了天然的交叉关联，为开发 "代谢调控 - 放射性治疗" 协同策略奠定了基础。
从基础研究到产业化应用，两大领域的创新突破正不断改写疾病治疗格局：牛膝皂苷等代谢调节剂为 NASH 治疗提供了新候选药物，⁹⁰Y 栓塞微球打破了国外技术垄断，而辐射与免疫治疗的联合有望攻克肿瘤耐药难题。未来需进一步深化对能量代谢与辐射效应相互作用的理解，加强跨学科合作，推动更多创新技术转化为临床可用的治疗方案，为人类健康提供更强大的保障。
来源：医学顾事
