摘要：在肿瘤学领域，一个核心的认知转变在于：肿瘤并非仅仅是癌细胞的简单堆积，而是一个复杂的、高度组织化的“异常器官”，即肿瘤微环境。在这个生态系统中，肿瘤细胞如同种子，而周围的微环境则是滋养其生长的土壤。
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在肿瘤学领域，一个核心的认知转变在于：肿瘤并非仅仅是癌细胞的简单堆积，而是一个复杂的、高度组织化的“异常器官”，即肿瘤微环境。在这个生态系统中，肿瘤细胞如同种子，而周围的微环境则是滋养其生长的土壤。
肿瘤相关成纤维细胞是这片土壤中最丰富的细胞成分之一，它们从维持组织稳态的守护者异化为促进肿瘤进展的帮凶，通过分泌多种信号分子，为肿瘤细胞的侵袭和转移铺平道路。
然而，原发病灶中的肿瘤细胞究竟是如何远程“教化”、激活这些间质细胞的，始终令人困扰。
近日，空军军医大学赵晓迪团队发表在《癌症研究》期刊上的论文，揭示了结直肠癌细胞给成纤维细胞下的“迷药”。
研究团队发现，高转移性结直肠癌细胞能够分泌富含miR-99a的外泌体，并将其递送至肿瘤微环境中的正常成纤维细胞。
miR-99a是一种微小RNA，能够通过靶向抑制NLRP2基因，解除其对NF-κB信号通路的刹车，从而将正常成纤维细胞重编程为具有促炎特征的肿瘤相关成纤维细胞；这些被激活的成纤维细胞继而大量分泌趋化因子CCL7，后者通过激活结直肠癌细胞表面的CCR5受体及下游的mTOR-p70S6K信号通路，诱导上皮-间质转化，最终强力驱动肿瘤细胞的迁移与远处转移。
研究中，血浆中的外泌体-miR-99a被证实可作为预测转移的潜在液体活检标志物，而靶向分子p70S6K则展现出阻断这一通路的治疗前景。
结直肠癌是全球第三大常见癌症，且是癌症相关死亡的第二大原因，其中超过90%的结直肠癌死亡是由于癌症转移引起的。在漫长的转移远征途中，肿瘤细胞并非孤军奋战，而是深度策动着其周围各个来路细胞，比如成纤维细胞。
在这项研究中，研究者们从临床现象出发，对24名结直肠癌患者的肿瘤样本进行分析。他们发现，结直肠癌肝转移患者的肿瘤组织中成纤维细胞的活化标志物α-SMA、FAP水平显著更高，提示活化的成纤维细胞参与结直肠癌转移。
为验证这一点，研究者们从患者组织样本中分离成纤维细胞，并与高转移潜能的结直肠癌细胞系（KM12SM、SW620）进行体外共培养，观察到成纤维细胞被成功激活。
结直肠癌细胞是如何“蛊惑”成纤维细胞的呢？
研究者们发现，使用蛋白转运抑制剂Brefeldin A进行处理，阻止高转移性结直肠癌细胞分泌蛋白，并不会影响到成纤维细胞的激活。然而，如果通过使用中性鞘磷脂酶抑制剂GW4869，遏制结直肠癌细胞释放外泌体，那情况就大不相同了，激活效应被大幅削弱。随后的荧光染料标记实验也证实，成纤维细胞确实能够“大口吸入”来自高转移性结直肠癌细胞的外泌体，与这些外泌体进行孵育便会转化为活化的肿瘤相关成纤维细胞。
接下来的研究任务，就是查看外泌体这葫芦里究竟卖了什么药。
通过对高转移性CRC细胞外泌体进行Small RNA测序分析，一种名为miR-99a的微小RNA浮出水面。研究者们发现，miR-99a不仅在高转移性CRC细胞来源的外泌体中含量丰富，还与患者的不良预后相关。功能实验表明，将miR-99a导入正常成纤维细胞，足以使其变身为活化的肿瘤相关成纤维细胞；反之，在结直肠癌细胞中敲低miR-99a，则使其外泌体失去了激活成纤维细胞的能力。
接下来，研究深入探索了miR-99a的作用靶点。通过生物信息学预测与实验验证，研究者锁定了NLRP2基因，其编码蛋白是细胞内NF-κB炎症信号通路的“刹车”。miR-99a通过结合NLRP2 mRNA并抑制其表达，相当于松开了这个“刹车”，导致NF-κB信号通路被强烈激活。这一系列精巧的分子操作，最终完成了将正常成纤维细胞重编程为促炎性肿瘤相关成纤维细胞的转化。
成纤维细胞摇身一变激活成为肿瘤相关成纤维细胞，又能怎样呢？
研究者们发现，这些细胞会大量分泌趋化因子CCL7。当结直肠癌细胞接触到CCL7后，其内部的CCR5–mTOR–p70S6K信号通路被激活，进而诱导了上皮-间质转化——这是肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的标志性步骤。结直肠癌小鼠模型实验中，使用p70S6K抑制剂LY2584702能够成功抑制由miR-99a激活的成纤维细胞所驱动的癌症转移。
不仅如此，研究者们发现，肿瘤相关成纤维细胞分泌的TGF-β1可以通过TGF-β/SMAD信号通路激活结直肠癌细胞中MIR99AHG（miR-99a编码基因）的转录。如此一来，结直肠癌完成了一个自我强化的miR-99a/TGF-β1正反馈回路：分泌外泌体-miR-99a→激活肿瘤相关成纤维细胞→产生更多TGF-β1→促进结直肠癌细胞产生和分泌更多的miR-99a，这个促转移的通信网络在肿瘤微环境中持续放大、愈演愈烈。
最后，研究的发现回归临床。对患者组织的分析显示，在发生转移的肿瘤中，miR-99a和CCL7水平更高，而NLRP2水平更低。更重要的是，在患者血浆中检测到的外泌体-miR-99a水平，能够有效区分转移与非转移性患者，展现出其作为无创液体活检标志物的巨大潜力。
这项研究为我们描绘了一幅结直肠癌转移过程中细胞间通信的精细图谱：肿瘤细胞通过递送外泌体miR-99a“特洛伊木马”，重编程成纤维细胞，解除其对NF-κB的抑制，创造一个富含CCL7的炎症微环境；CCL7进而激活癌细胞内的CCR5–mTOR–p70S6K轴，驱动上皮-间质转化程序，最终促成转移。
这一机制的揭示，同时提供了预测转移的血浆标志物和干预转移的潜在治疗靶点。未来，针对这一通路的联合治疗策略，或许能为遏制大肠癌的转移打开一扇新的希望之门。
参考文献：
[1]Zhou M, Liu H, Hui J, et al. Extracellular Vesicle-Packaged miR-99a Reprograms Fibroblasts to Create an Inflammatory Niche that Drives Colorectal Cancer Metastasis. Cancer Res. Published online September 24, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-0663
本文作者丨张艾迪
来源：健康魔法球