KAT6抑制剂PF-07248144联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌

摘要：PF-07248144是一种强效、选择性催化KAT6A和KAT6B的抑制剂。KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水

PF-07248144是一种强效、选择性催化KAT6A和KAT6B的抑制剂。KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展。

根据2024 ASCO会议上公布的I期临床试验结果显示：PF-07248144单药治疗的客观缓解率（ORR）为11.4%，中位持续反应时间（DOR）为12.0个月，临床获益率（CBR）为31.4%，中位无进展生存期（PFS）为3.3个月；PF-07248144+氟维司群治疗组整体的ORR为30.2%，中位DOR为9.2个月，研究者评估的患者中位PFS为10.7个月。在安全性方面，PF-07248144表现良好，最常见的TRAEs主要是味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。

总的来说，PF-07248144单药或联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌中展现出良好的疗效。

研究药物：PF-07248144联合氟维司群（III期）

登记号：CTR20253640

试验类型：平行分组（VS 研究者所选治疗）

适应症：HR阳性/HER2阴性晚期/转移性乳腺癌（二三线）

申办方：Pfizer Inc./辉瑞投资有限公司

用药周期

PF-07248144片的规格：1mg、5mg；用法用量：口服，每日一次，每次1mg/2mg/3mg（根据不良反应引起的剂量降低用药）、5mg；用药时程：连续给药，28天为一个周期。

氟维司群的规格：250mg/5mL；用法用量：肌内给药，50 mg/mL（2×250mg/5 mL 注射液），每次500mg。用药时程：500mg，在第1周期第1天和第15天给药，然后从第2周期第1天开始在每个周期第1天给药（28天为一个周期）。

研究者所选治疗方案如下：依维莫司的1）规格：2.5mg；用法用量：口服，每日一次，2.5mg（根据不良反应引起的剂量降低用药）；用药时程：每日一次 (QD)。2）规格：5mg；用法用量：口服，每日一次，每次2片，每片5mg；或者如因不良反应引起剂量降低，每日一次，每次5mg。用药时程：每日一次 (QD)。

依西美坦的规格：25mg；用法用量：口服，每日一次，25mg；用药时程：每日一次 (QD)。

入选标准

1、筛选时≥18岁（或按照当地法规确定的最低同意年龄）。男性（第10.4.1节）和女性（第10.4.2节）研究参与者的生殖标准参见附录4。根据SoA和第6.9.1节，绝经前/围绝经期女性研究参与者和男性研究参与者必须在研究治疗干预首次给药前至少2周开始接受LHRH激动剂。

2、经组织学检查确认乳腺癌，并有证据表明为局部晚期/转移性乳腺癌，且通过根治性切除术或放射治疗无法治愈。有记录在案的ER和/或PR阳性肿瘤（根据当地评估），定义为在最近一次肿瘤活检中通过符合当地标准的检测明确ER和/或PR阳性染色细胞≥1%。根据ASCO/CAP指导原则，有IHC检查或原位杂交 (ISH) 检查记录证实的HER2阴性肿瘤。注：HER2阴性定义为IHC染色强度为0或1+，或者IHC染色强度为2+且ISH检查未发现扩增证据。

3、必须提供足够数量的具有代表性的FFPE肿瘤组织样本。注：肿瘤组织样本最好是在既往CDK4/6i治疗后通过活检重新采集的样本。如果由于监管限制和/或医学考量而无法进行活检，则需要提供在诊断为复发性或转移性疾病时采集的存档样本。如果没有复发性或转移性疾病诊断时的组织样本，例如仅骨病灶，则需要提供在初始诊断或手术时采集的存档样本。

4、既往必须接受过属于以下情况之一的CDK4/6抑制剂治疗：i) 在A/mBC治疗中接受过CDK4/6i + ET治疗，或ii) 接受过CDK4/6i + ET辅助治疗，并在CDK4/6i给药期间或末次给药后12个月内记录到 PD/复发。此外，符合以下条件的研究参与者也有资格参与研究：既往在A/mBC治疗中接受过CDK4/6i或ET单药治疗，或联合治疗的再挑战治疗。注：允许使用过氟维司群或依西美坦，但并非强制要求。既往接受过靶向ESR1或BRCA1/2的治疗。

5、必须有可测量病灶，或不可测量病灶（仅骨病灶），定义见RECIST v1.1。注：对于既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在治疗完成后明确记录到治疗部位发生进展时，才被视为可测量病灶。不可测量的仅骨病灶可能包括以下任何一种：成骨性病灶、无可测量软组织成分的溶骨性病灶、无可测量软组织成分的溶骨-成骨混合性病灶。

6、ECOG PS 0或1。注：如果研究参与者具有适当的器官功能、预期寿命且符合其他方案资格标准，据研究者判断且经申办方同意，可将ECOG为2的研究参与者视为符合标准。

排除标准

1、可能增加研究参与的风险或根据研究者判断可能使研究参与者不适合参加研究的任何医学或精神状况，包括过去一年内任何活跃的自杀想法/行为或过去5年内的自杀行为，或实验室检查异常。

2、短期内有需要即刻接受化疗方案（包括抗体偶联药物 [ADC]）或有即时危及生命并发症风险的内脏危象或器官衰竭的研究参与者，或有大量未受控制的积液、肺淋巴管炎或肝脏受累>50%的研究参与者。

3、已知存在活动性未控制的或症状性CNS转移、癌性脑膜炎，有临床症状的软脑膜疾病、脑水肿和/或肿瘤进行性生长。注：对于有CNS转移病史或脊髓受压的研究参与者，如果已接受根治性治疗（如放射治疗、立体定向手术），在筛选期间无新发或扩大转移灶的影像学证据，且随机化前至少4周内在不使用抗痉挛药和类固醇的情况下保持临床状态稳定，则有资格入组研究。

4、入组前3年内患有任何其他活动性恶性肿瘤或有任何证据表明先前诊断的恶性肿瘤有残留病灶的研究参与者，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌、鲍温病除外。患有其他不干扰研究中主要癌症评估的惰性癌的研究参与者，在获得申办方事先批准后可参加研究。

5、入组前3年内患有任何其他活动性恶性肿瘤或有任何证据表明先前诊断的恶性肿瘤有残留病灶的研究参与者，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌、鲍温病除外。患有其他不干扰研究中主要癌症评估的惰性癌的研究参与者，在获得申办方事先批准后可参加研究。

6、心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，定义为：a. 过去6个月内发生过以下任一情况：心肌梗死、长QT综合征、尖端扭转性室性心动过速、有临床意义的房性或室性心律失常（包括持续性室性快速性心律失常和室颤）、严重传导系统异常（比如双分支传导阻滞 [即左前后半支传导阻滞]、三度房室传导阻滞）、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性CHF、纽约心脏病协会心功能分级III级或IV级、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、症状性肺栓塞和/或其他有临床意义的血栓栓塞疾病发作。b. NCI CTCAE≥2级的持续性心律不齐、任何级别的房颤（如果为孤立性无症状性房颤，则须≥2级）。 c. 筛选 ECG 显示QTcF间期> 470msec。注：如果基线QTcF >500msec，只要通过了心脏科医生的评估及申办方医学监查员的协商，则研究参与者仍可能符合参与标准。 d. 对于携带心脏节律装置/起搏器或者携带心脏节律装置/起搏器且QTcF>470ms 的研究参与者，仍可能将其视为符合资格标准，但须与申办方的医学监查员一起评估和讨论。注：携带心脏节律装置/起搏器的研究参与者将被视为不符合参与QTc子研究的资格。

7、患有活动性结核病的受试者。

8、已知活动性感染，包括SARS-CoV-2感染、HBV、HCV以及HIV或AIDS相关疾病（不需要进行慢性疾病筛查）。除非国家/地区卫生主管部门强制要求，否则不需要进行检测。a. 活动性HBV定义为HBsAg反应性，活动性HCV定义为检测到HCV RNA [定性]。如果有12周的持续病毒学应答记录，则允许接受丙型肝炎感染治愈性治疗的参与者参加研究。b. 健康且AIDS相关结局风险低的HIV血清阳性受试者可能被视为符合资格：c. 应根据当前和过去的CD4和T细胞计数、艾滋病标志性病变（如机会性感染）的病史（如有）和HIV治疗状态，与申办方的医学监查员一起评估和讨论HIV阳性受试者的资格标准。此外，还将考虑DDI的潜在可能性。在血清学检查呈阳性的不明确病例中，病毒载量呈阴性的研究参与者可能有资格参加研究，前提是符合其他入选标准。

9、既往接受禁用的抗癌治疗和相关毒性：a. 针对A/mBC的既往系统性治疗线数超过2线。b. 既往接受过PIK3CA/AKT1/PTEN变异靶向治疗。c. 既往针对不可手术的局部晚期或转移性疾病接受过化疗，包括ADC。本研究不排除既往在（新）辅助治疗中接受过化疗的患者。d. 随机化前2周内接受过系统性抗癌治疗或放射治疗。

10、受试者在既往治疗（包括放射治疗或手术）后出现有临床意义的持续毒性，且尚未缓解至≤1级 (NCI-CTCAE v5.0) 或恢复至基线水平。

11、随机化前4周内接受过大手术，研究参与者在开始研究治疗前必须已从治疗干预并发症中充分恢复.注：在入组研究前，小手术必须已过去至少1周，且研究参与者必须已从手术并发症中充分恢复。

12、研究参与者既往接受过异体干细胞或实体器官移植。

13、当前使用任何禁用伴随用药，或不愿意或不能使用要求的伴随用药。

14、受试者在随机化前30天内接种过减毒活疫苗。活疫苗的示例包括但不限于：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，可允许使用；但鼻内流感疫苗（例如FluMist®）是减毒活疫苗，不允许使用。

15、随机化时正在接受全身性抗菌治疗活动性感染（病毒、细菌或真菌感染）。允许进行常规抗微生物预防治疗。

16、在本研究所用的研究治疗干预药物首次给药前30天或5个半衰期（以较长者为准）内接受过其他研究用药品（抗癌治疗药物或疫苗）。注：在入组研究前4周内参加过涉及研究治疗干预的其他研究。如果研究参与者处于某研究的随访期，只要其已持续1个月没有接受该研究中的治疗，则仍有资格参加本研究。

17、有记录显示肿瘤通过F1CDx检测法检出存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异。没有当地F1CDx检测结果的所有研究参与者都将在入组前接受检测。注：可使用当地F1CDx组织检测结果确定入组资格。

18、如下所述的肾功能损害、肝功能障碍或血液学异常：a. 肾功能损害定义为成人中BSA校正eGFR ULN需排除），AST>2.5×ULN（如果发生肝转移，则为>5×ULN），ALT> 2.5×ULN（如果发生肝转移，则为> 5×ULN），碱性磷酸酶 > [2.5×ULN]（如果发生肝转移或骨转移，则为 > [5×ULN]）；c. 血液学异常，定义为：ANC

19、直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、受研究者监管的其他研究中心工作人员、直接参与研究实施的申办方和申办方代表员工及其家庭成员。

研究中心

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